Nat Genet：科学家开发出能量化癌细胞变形能力的特殊分析工具

单细胞测序能表征不同健康和恶性组织中细胞状态的异质性，然而，这些细胞状态的可塑性或遗传性在很大程度上都是未知的。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Defining heritability, plasticity, and transition dynamics of cellular phenotypes in somatic evolution”的研究报告中，来自Weill Cornell医学院等机构的科学家们通过研究利用一种强大的新型分析工具揭示了肿瘤细胞如何通过变形来更具侵袭性且难以治疗。

肿瘤细胞能通过改变其细胞类型或状态来变形（shape-shifts），从而改变其基本活性模式，甚至其外观表现，这种可变性或可塑性是癌症的一个主要特征，其会导致产生不同的肿瘤细胞群，并最终能够产生对疗法耐受和转移性扩散的细胞类型。研究人员能利用这一工具来量化肿瘤细胞样本中的可塑性，随后他们通过分析来自动物模型和人类患者机体中的肿瘤样本证明了这一点，比如，识别出了胶质母细胞瘤中关键的过渡细胞状态。

研究者Dan Landau教授表示，可塑性是癌症扩散和疗法耐受的巨大推手，我们希望这种新型工具能为揭示其中的过程提供关键的见解，同时也希望能利用其来更有效地对抗癌症。可塑性在生命最早期阶段是正常且普遍的，因为细胞会从胚胎干细胞样状态成熟到具有高度特化功能的日益分化状态，而成熟组织中也需要一定程度的可塑性来修复和维持功能；但不幸的是，癌症往往会劫持这些潜在的可塑性机制，而表现出较强可塑性的癌症往往也更难以成功治疗。

科学家开发出能量化癌细胞变形能力的特殊分析工具

图片来源：Nature Genetics (2024). DOI:10.1038/s41588-024-01920-6

研究者将这种新型工具称之为“性状遗传的系统发育分析”（PATH，Phylogenetic Analysis of Trait Heritability），对于一个肿瘤细胞样本而言，该工具能量化每个细胞状态的可塑性，而其是基于处于这种状态中的细胞能产生共享这种状态的后代细胞的频率，不太可能遗传的细胞状态被认为更具可塑性。为了将PATH应用到对特定细胞群的分析，研究人员就需要“谱系”信息（其通常基于DNA标记）来揭示哪些细胞来自于同一个母体细胞，同时还需要关于单细胞状态的信息，这些信息可以根据研究者的喜好来进行定义。研究者表示，其可以基于细胞的基因活性模式、表面受体以及其在肿瘤中的空间位置，或者任何你能想到的东西。

研究人员在对胰腺肿瘤的分析中展示了PATH，并揭示了这些肿瘤如何利用一种称之为上皮-间质转化的可塑性形式的细节信息，在这种转变中，上皮类型的细胞会转变为间质类型的细胞，从而获得能促使转移扩散的迁移特性。我们都知道有一个中间状态的过渡，但并不具体知道到底发生了什么，而研究人员或许能更清晰地描述这些动态。同样地，对于来自人类患者的胶质母细胞瘤细胞，基于PATH的分析就揭示了肿瘤细胞如何在干细胞样和间充质样状态之间来回切换，同时使用一种类似于称之为星形胶质细胞的大脑辅助细胞来作为关键的中间状态。最后，研究人员对来自白血病患者的恶性B细胞进行了PATH增强分析，揭示了白血病细胞中某些DNA突变与由关键表面受体所定义的相对可塑性、干细胞样细胞状态之间的明确关联。

总而言之，PATH为科学家们研究肿瘤如何发育提供了一个非常有用的新型框架。如今研究人员设想了一些基于PATH的临床应用，其中包括基于肿瘤样本可塑性程度的预后测试（更强的可塑性意味着更强的肿瘤侵袭性），以及针对肿瘤中更稳定、最不具有可塑性的细胞状态的新型疗法。下一步研究人员计划在不同疗法治疗前和治疗后对肿瘤样本进行基于PATH的分析，从而确定哪种疗法能降低肿瘤细胞的可塑性。综上，本文研究结果表明，PATH能利用定量测定来取代可塑性的定性测定，从而就为研究体细胞进化提供了一个新型框架。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Schiffman, J.S., D’Avino, A.R., Prieto, T. et al. Defining heritability, plasticity, and transition dynamics of cellular phenotypes in somatic evolution. Nat Genet (2024). doi：10.1038/s41588-024-01920-6