JECCR：南京中医药大学团队揭示人参来源纳米颗粒“补强”免疫治疗新机制！

近日在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊上，南京中医药大学曹鹏、曹萌团队再度发表了利用人参来源纳米颗粒（Ginseng-derived nanoparticles，GDNPs）助力癌症免疫治疗的最新研究成果：GDNPs可借助对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程，缓解肿瘤微环境中CD8+T细胞的耗竭状态，给T细胞“补补气血”，让它们继续努力抗癌[1]。

论文首页截图

南京中医药大学团队已对GDNPs的抗癌效用进行了一段时间的探索，并在此前研究中证实，GDNPs可通过影响TAMs极化、重编程TAMs的细胞因子分泌，使肿瘤微环境更有利于免疫治疗，甚至还能以此减少PD-1、TIM3等免疫检查点分子的表达水平[2-3]，但它们的功效显然还不止于此，要不怎么说人参就是人参呢。

这回研究揭示的GDNPs给T细胞“补气血”，原理则涉及到TAMs产生的精氨酸酶-1（ARG1），它是识别免疫抑制性M2型TAMs的标志物[4]，也会直接参与促癌进程，在多种实体瘤中均有高表达，与患者预后不良相关[5]。研究团队本次对小鼠结肠癌模型开展的单细胞测序也证实，肿瘤微环境中的ARG1主要就是由巨噬细胞产生的。

在细胞实验中加入GDNPs处理后，伴随着M2型TAMs向M1型的极化，肿瘤微环境中的ARG1水平也同步下降，相关代谢通路也发生了重编程。而ARG1水平的下降，还意味着微环境中的精氨酸降解减少，这对T细胞来说可是一大利好，它们的活性和免疫应答能力可是与精氨酸可及性显著相关的，多吃一口精氨酸、战斗力就强一分。

果然，在GDNPs处理使精氨酸水平上升后，CD4+/CD8+T细胞的增殖抑制状态就被解除了，它们的增殖能力是未处理组（同样处于M2型TAMs影响下）的3倍，细胞表面PD-1、TIGIT等免疫检查点分子的表达也大幅下降，一改之前病恹恹的耗竭状态。

GDNPs处理有效激活了T细胞增殖能力和免疫功能

上述细胞实验阶段的发现，在随后的小鼠实验中也成功重现，GDNPs处理有效抑制了结肠癌模型小鼠的肿瘤生长，并能观察到巨噬细胞及髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）中ARG1水平下降，TAMs更多向M1型极化（表现为M1/M2比值上升），T细胞激活和增殖状态更好，免疫检查点表达水平下调及相关转录因子改变（如Eomes、Tox被抑制）等。

进一步对T细胞专门开展的单细胞测序分析，则证实了GDNPs给耗竭T细胞“补气血”的功效：在GDNPs处理后，CD8+耗竭T细胞的细胞毒性和趋化因子相关基因表达水平均显著上调，提示更好的激活状态和抗癌战斗力，而这种调控在分子机制层面主要基于mTOR-转录因子T-bet信号轴，GDNPs处理或直接补充精氨酸均可将其激活。

一图总结论文核心发现

此前南京中医药大学团队开展的研究中，就尝试利用GDNPs与PD-1抑制剂协同，实现“中西医结合抗肿瘤”，本次研究则进一步补全和拓宽了GDNPs的起效机制和关键环节，希望这套中西合璧的战术能发扬光大，早早帮患者“扶正固本”，用“补足气血”的T细胞迎战癌症吧。

参考文献：

[1]Lv Y, Li M, Weng L, et al. Ginseng-derived nanoparticles reprogram macrophages to regulate arginase-1 release for ameliorating T cell exhaustion in tumor microenvironment[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2023, 42: 322.

[2]Cao M, Yan H, Han X, et al. Ginseng-derived nanoparticles alter macrophage polarization to inhibit melanoma growth[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019, 7(1): 326.

[3]Han X, Wei Q, Lv Y, et al. Ginseng-derived nanoparticles potentiate immune checkpoint antibody efficacy by reprogramming the cold tumor microenvironment[J]. Molecular Therapy, 2022, 30(1): 327-340.

[4]Arlauckas S P, Garren S B, Garris C S, et al. Arg1 expression defines immunosuppressive subsets of tumor-associated macrophages[J]. Theranostics, 2018, 8(21): 5842.

[5]Ma Z, Lian J, Yang M, et al. Overexpression of Arginase-1 is an indicator of poor prognosis in patients with colorectal cancer[J]. Pathology-Research and Practice, 2019, 215(6): 152383.