Science：神经肌肉受体“启动”状态的发现可能指导未来的药物设计

由渥太华大学医学院一位研究员领导的国际研究团队，揭示了神经信号在神经肌肉接头处如何激活的超精细细节。神经肌肉接头是一种特殊的突触，将运动神经元与骨骼肌纤维连接起来。

该团队的发现为人们在毫秒时间尺度上理解神经肌肉信号如何传递提供了新的视角，这些发现可能对我们理解全身神经与肌肉之间的相互作用产生广泛影响。这项新知识也可能帮助科学家设计用于治疗由致病突变引起的一组肌肉无力疾病的药物。

在发表于《科学》杂志的研究中，由渥太华大学医学院教授John Baenziger博士领导的合作团队，利用尖端单分子技术捕获了神经递质受体沿其激活途径的多个原子分辨率结构。

解决一个结构难题

最终，合作者们捕捉到了一个缺失的环节——一个有助于界定神经与肌肉之间通信的中间"预启动"状态。

"这种被称为预启动状态的新中间结构极其重要，因为它在塑造神经肌肉通信中起着关键作用，"这篇新发表论文的通讯作者Baenziger博士说。"我们的研究首次揭示了沿激活途径的这一关键中间态——特别是被称为'预启动'的步骤。"

Baenziger博士表示，由于在大脑中发现了类似的蛋白质受体，这一"新见解对我们理解神经元突触处的通信具有广泛影响。"

挑战长期持有的假设

据Baenziger博士称，这项创新的新研究及其原子层面的见解，破除了一个几十年来一直被假设的科学迷思。

他解释说，五十多年来，人们一直假设这些蛋白质受体是通过一种称为"协同构象转变"的现象来激活的。在这种蛋白质变化事件中，蛋白质的所有部分被理解为同步移动，从而导致最终的激活状态。这种协同构象转变框架最终被用来试图理解致病突变或不同药物如何调节功能。

但在这项重要的新研究中，团队揭示这"绝对不是真的，"Baenziger博士说。

他们的研究揭示，事实上，蛋白质受体的各个组成部分是异步移动的——这意味着一些部分先移动，而其他部分后移动。

"这些信息对于理解致病突变和不同药物如何调节神经肌肉通信至关重要——这些信息最终应能带来治疗先天性肌无力综合征以及其他由突触通信受损引起的疾病的更好药物。"

研究团队的下一步计划

Baenziger博士在渥太华大学医学院的充满活力的实验室专注于理解一种蛋白质神经递质受体——烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）——如何塑造神经肌肉接头处的通信。该受体是一个已被广泛研究的蛋白质家族中的重要成员，很大程度上是因为理解其功能有助于为神经性和神经退行性疾病开辟治疗途径。

现在，有了这项新研究的发现，他和合作团队希望在此激活模型的背景下，全面理解nAChR功能是如何被影响的。研究团队将寻求解析那些携带致病突变的这些受体的结构，并评估它们在不同药物存在下的反应。"我们将希望利用这些新结构作为模板来设计更好的疗法，" Baenziger博士说。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Mackenzie J. Thompson et al, Asynchronous subunit transitions prime acetylcholine receptor activation, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adw1264.