TIGAR-TAK1的破坏减轻了脓毒症小鼠模型的免疫病理
来源：生物谷原创 2024-06-06 16:23
该研究证明了巨噬细胞TIGAR在促进炎症中的非规范功能，并通过破坏TIGAR- tak1相互作用为败血症提供了潜在的治疗靶点。
炎症是生存所必需的防御系统。炎症反应可由入侵的病原体或内源性应激信号触发，导致感染因子和其他炎症触发因素的清除。然而，不受控制的、过度的和持续的炎症与多种疾病有关，这些疾病主导世界范围内的发病率和死亡率。因此，研究炎症反应中涉及的生理过程需要对炎症生物学有更深入的了解，这对于开发成功的针对炎症的治疗方法是必要的。
炎症涉及多种细胞类型，包括骨髓细胞、淋巴细胞和非免疫细胞。亚细胞炎症过程是由重要的亚细胞区室特异性大分子调控的，这些大分子通过靶向它们的活性提供了细胞特异性治疗的可能性。巨噬细胞是存在于多个器官的主要先天免疫细胞，在多种疾病中具有功能可塑性，可协调炎症。在识别病原体相关分子模式(PAMPs)或损伤相关分子模式(DAMPs)时，模式识别受体(PRRs)被激活产生各种促炎介质，这些促炎介质通过炎症信号介导，包括核因子-κB (nf -κB)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Janus激酶信号转导和转录激活因子(JAKSTAT)信号。这些信号的变化决定了下游反应的大小和持续时间，因此，将被用作调节炎症的治疗潜力。
近年来，代谢流已成为细胞内信号级联转导的重要调节因子之一。代谢激酶不仅调节能量产生、分解代谢和合成代谢过程，还作为信号分子调节多种蛋白质底物和包括炎症在内的关键细胞过程。tp53诱导糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)是p53的下游靶基因，与果糖-2,6-二磷酸酶(fbpase -2,6)具有相似的结构。它的功能是将果糖-2,6-二磷酸(fru -2,6- p2)水解为果糖-6磷酸(Fru-6-P)，从而抑制糖酵解并增加细胞NADPH水平以激活戊糖磷酸途径。据报道，ti G A R作为一种非酶功能，与多种蛋白质相互作用，调节多种细胞过程，包括线粒体稳态、细胞活力和化疗耐药性。然而，TIGAR在人类炎症性疾病中的作用尚不清楚。了解蛋白磷酸酶活性作为TIGAR的进展将为开发针对炎症的特定干预措施铺平有用的道路。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48708-0
近日，来自南京医科大学病理生理学系的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“Disruption of TIGAR-TAK1 alleviates immunopathology in a murine model of sepsis”的文章，该研究证明了巨噬细胞TIGAR在促进炎症中的非规范功能，并通过破坏TIGAR- tak1相互作用为败血症提供了潜在的治疗靶点。
巨噬细胞介导的炎症导致包括败血症在内的多种疾病，然而，其潜在机制仍有待明确界定。本实验中，研究者发现巨噬细胞tp53诱导糖酵解，并采用了tp53诱导糖酵解的方法。
Tigar消融术可改善小鼠败血症的炎症
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在雄鼠中，脂多糖处理或盲肠结扎穿刺引起的脓毒症均可通过炎症抑制而减轻。机制表征表明，TIGAR直接结合转化生长因子β活化激酶(TAK1)，促进肿瘤坏死因子受体相关因子6介导的TAK1泛素化和自磷酸化，其中TIGAR残基152-161是独立于其磷酸酶活性的关键基序。5z -7-氧zeaenol干扰TIGAR与TAK1的结合在雄性小鼠脓毒症模型中显示出治疗效果。这些发现证明了巨噬细胞TIGAR在促进炎症中的非规范功能，并通过破坏TIGAR- tak1相互作用为败血症提供了潜在的治疗靶点。
TIGAR在脓毒症中的作用机制示意图
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综上所述，本研究揭示了TIGAR在巨噬细胞中介导炎性IKKNF-κB信号的功能，该信号不依赖于其典型代谢酶。TIGAR通过蛋白-蛋白相互作用和TAK1的激活，诱导TAK1和TRAF6形成复合物，从而促进炎症和加速败血症的进展。该发现为通过生物物理机制而不是经典的酶催化反应来阻断TIGAR-TAK1相互作用铺平了一条有希望的途径，以避免可能的脱靶效应。(生物谷 Bioon.com）
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