Cell：新型基因检测方法有望更快诊断隐藏的遗传性免疫疾病

在一项新的研究中，来自哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科学院的研究人员开发出一种新型实验室检测方法，可能帮助医生更快诊断疑似遗传性免疫疾病患者，其中的许多患者多年来深陷诊断困境。他们将该方法应用于一种罕见先天免疫缺陷——活化磷脂酰肌醇3-激酶δ综合征（activated-PI3Kδ syndrome, APDS），从中发现了数十种可引发这种综合征的新型基因变异。相关研究结果发表在《细胞》杂志上。

论文共同通讯作者Benjamin Izar说，“我们的成果为医生提供了快速诊断和治疗患者的资源，避免了繁琐检测和延误治疗的长周期诊断过程。”论文第一作者Zachary Walsh补充道，“对APDS患者而言，快速诊断尤为关键，因为已有获得美国食品药品管理局（FDA）批准的精准疗法可用。”

这些发现对患者的生命产生了实时影响。在这些研究结果的指导下，一名患者被诊断为APDS，这种疾病会导致广泛的健康问题，包括感染、自身免疫性疾病，以及在年轻时患某些癌症的风险增加。这名患者现在正在接受精准治疗，即一种名为leniolisib的药物，该药物功能异常的PI3Kδ蛋白。

Izar强调，“我们相信还有更多待发现的病例。”基于研究APDS时取得的成功，Izar及其团队正与哥伦比亚大学儿科系Joshua Milner、Dusan Bogunovic教授合作，将该方法拓展至其他罕见免疫疾病领域。Walsh指出，“该方法可能适用于众多疾病领域，这项新的研究或仅是冰山一角。”

医学中的基因检测模糊性问题

Izar团队开发的方法旨在揭示导致APDS的遗传变异——这是一种由两个对免疫细胞功能至关重要的基因之一发生特定突变引发的遗传性疾病。

当基因检测显示已知的APDS致病变异时，患者即被确诊为APDS，从而有资格接受针对这种综合征的唯一靶向药物leniolisib治疗。但基因检测结果常存在模糊性：每个已知致病变异对应着数百个尚未分类的意义未明变异（variants of uncertain significance, VUS）。

Izar指出，“核心问题在于无法判断VUS是否与患者病症相关，或仅反映个体间正常差异，这给临床决策带来重大挑战与不确定性。”

新方法破解遗传不确定性

为加速APDS中VUS的功能评估，研究人员采用CRISPR碱基编辑器在APDS基因中构建数千种突变，然后在实验室中测量每种变异对人类健康T细胞的影响。引发T细胞中APDS相关变化的变异归类为功能获得性，经临床观察后可能能够进一步确认为致病性。

Walsh强调，“我们的研究之所以如此强大，是因为我们有能力在基因中构建数千种变异，无论这些变异是否曾在患者身上出现过。通过主动对变异进行分类，甚至在患者身上发现变异之前，我们希望我们能在VUS问题之前解决问题。”

Izar说，“除了罕见的疾病，这些方法可能开启人类基因组计划2.0时代，我们不仅可以描述一种变异是否存在，还可以开始了解这种遗传变异，无论是单独的还是组合的，是否对给定的表型有影响。”

APDS实际患病率或被低估

尽管美国预计仅有数百名APDS患者，但基于数十万基因组分析，这项新研究表明APDS可能比之前估计的要常见得多，可能每10,000个美国人中就有一个受到影响。研究人员发现在“我们所有人（All of Us）”精准医疗项目中，每5000名美国人中就有1人存在潜在的功能获得性变异。该项目已经对超过63万名美国人的基因组进行了测序。一些携带这些变异的人的症状与健康记录中记录的APDS一致，但没有被诊断出患有这种综合征。

Izar说，“这些人可能症状较轻，但可能从新的靶向治疗中受益。医生需要更加了解这种综合征的症状，这样更多的患者才能接受基因检测并得到诊断。”

Walsh说，“这些发现还提示着，许多极其罕见或罕见的遗传疾病可能并不像我们想象的那么罕见。我们为APDS开发的框架可能应用于许多其他疾病，无论是罕见的还是更常见的，以识别更多的致病变异和更多的患者，并更好地了解这些疾病的真实患病率。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Zachary H. Walsh et al, Scalable generation and functional classification of genetic variants in inborn errors of immunity to accelerate clinical diagnosis and treatment, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.05.037.