《细胞·代谢》：运动保肝护代谢的机制，终于搞清楚了！科学家发现，运动时肌肉会产生促进肝脏自噬和代谢获益的因子

除了改善身体肌肉形态，运动更多是作为一种有效的健康干预手段，与肥胖、糖尿病、心血管疾病等慢性代谢疾病患病风险降低有关。

然而，“运动有益身心健康”这句话说得容易，但机制解释起来可就费劲了，运动对全身代谢健康的作用机制仍有很多未解之处。比如最近的一项研究表明，每天只要快走25分钟，即使没有什么减肥效果也能干掉脂肪肝，但是研究人员也并没有直接证明运动对肝脏的具体益处[1]。

这次，美国西北大学的何聪聪团队发现，肝脏自噬的启动是运动带来全身代谢益处的关键一环。

他们的研究表明，运动会导致肌肉释放一种名为纤维连接蛋白1（FN1）的信号分子，FN1经血液循环到达肝脏，作用于肝细胞表面的α5β1整合素，进而引发肝脏自噬，从而获得胰岛素敏感性等代谢健康问题的改善[2]。文章于近日发表在Cell Metabolism期刊上。

论文首页截图

自噬异常近年来被认为与许多代谢紊乱有关。已有研究表明，通过能量应激、氧化应激、细胞内Ca2+水平增加等，运动可以诱导小鼠或人类骨骼肌发生自噬反应。而除了这些肌肉组织，还有很多研究表明，运动也会激活肝脏、胰腺、脂肪组织等非收缩肌肉组织中的自噬，但是这其中的机制仍有很多不明了之处[2]。

因此，何聪聪等人深入探索，运动是否会解锁肝脏自噬途径，及其在全身代谢健康中的作用。

首先，他们构建了一组自噬基因ATG7在肝细胞中特异性敲低表达的小鼠模型（ATG7Δliver），抑制其肝细胞中的自噬功能。

在常规饮食下，这些小鼠的代谢指标与野生型小鼠相似。然而，在同时进行高脂饮食以及每日50分钟跑步锻炼的情况下，7周之后，虽然两组小鼠的体重相近，但不同于野生型小鼠，运动并没有挽救高脂饮食下ATG7Δliver小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。

这些说明，运动改善全身代谢健康，依赖于肝细胞的自噬作用。

运动救不了ATG7Δliver小鼠

体外实验结果显示，野生型小鼠处于运动状态时的血浆和血清都可以激活肝细胞自噬，而处于休息状态下时的血浆或血清则不能。也就是说，血液中存在运动开启肝脏自噬途径的开关。

对小鼠的血液进行蛋白质组学分析后，研究者们发现，一种可由众多类型细胞表达的细胞外基质蛋白——纤维连接蛋白（FN1），其水平在运动后的野生型小鼠血液中显著增加。

另外，体外实验结果显示，添加细胞能量传感器AMPK的激活剂到培养基里，可以诱导肌细胞分泌FN1，而无法诱导肝细胞分泌FN1。这提示，血液中FN1水平受AMPK的调控，而运动可能会激活肌肉中的AMPK。

在运动状态下（即AMPK激活时），多出的这些FN1来自肌细胞，而非肝细胞

为了进一步研究肌肉来源的FN1在运动中的作用，研究者们特异性耗竭小鼠肌肉中的FN1（FN1Δmuscle）。

结果发现，在跑轮运动后，FN1Δmuscle小鼠血液循环中的FN1水平没有再表现出提升。与野生型小鼠相比，这些小鼠没有获得由运动带来的全身胰岛素敏感性改善。

具体而言，小鼠肌肉特异性FN1耗竭，并没有影响其运动诱导的肌肉自噬、肌肉形态、运动能力，同时可以在其肌肉中观察到运动诱导的胰岛素信号转导的改善（Akt调节因子激活）。但是，在这群小鼠中，运动诱导的肝脏自噬途径未被激活，也没有在肝脏中观察到运动诱导的胰岛素信号转导的改善。

这些说明，在运动中，肌肉释放的FN1对于肝脏自噬的启动至关重要。

肌肉中的FN1耗竭，影响的是肝脏自噬

从机制上看，运动时，肌肉分泌FN1，导致血液循环中FN1水平上升。FN1与肝脏上的α5β1整合素结合、互作，激活肝细胞内的IKK-JNK1-BECN1信号通路，从而启动肝脏自噬，促进肝脏的自噬和减少肝脏脂肪的堆积。

如果抑制小鼠肝脏α5β1整合素的表达，则小鼠在进行高脂饮食和运动后，体重、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性也无法得到改善，证明α5β1整合素-IKK-JNK1途径对于运动诱导代谢益处的重要性。

总体来说，何聪聪团队完成的这项研究表明，肝脏自噬对于运动诱导的代谢效益具有关键作用，并揭示其中的机制。另外，这项研究还表明，肝脏等非收缩肌肉组织的代谢情况，也可以受到肌肉的调节。

参考文献：

[1]Stine, J. G., DiJoseph, K., Pattison, Z., Harrington, A., Chinchilli, V. M., Schmitz, K. H., & Loomba, R. (2022). Exercise Training Is Associated With Treatment Response in Liver Fat Content by Magnetic Resonance Imaging Independent of Clinically Significant Body Weight Loss in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. The American journal of gastroenterology, 10.14309/ajg.0000000000002098. Advance online publication. https://doi.org/10.14309/ajg.0000000000002098

[2]https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413123000116