Nature Medicine：不再盲目“照搬”！中国肺癌患者一线治疗新思考：IMpower151试验重塑认知

谁参与了这项研究？治疗方案有哪些？——IMpower151试验设计初探

IMpower151试验是一项随机、双盲（double-blind）、安慰剂对照的III期临床研究。它在中国的24个临床中心开展，共筛选了626名患者，最终有305名初治（Chemotherapy-naive）的转移性nsqNSCLC患者被纳入研究，并以1:1的比例随机分入两个治疗组：ABCPem/Pac组（152人）和BCPem/Pac组（153人）。

ABCPem/Pac组接受的是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、卡铂以及由研究者选择的培美曲塞或紫杉醇。BCPem/Pac组则接受安慰剂联合贝伐珠单抗、卡铂以及由研究者选择的培美曲塞或紫杉醇。值得注意的是，在国内目前的临床实践中，对于nsqNSCLC患者，培美曲塞（Pemetrexed）的使用更为普遍，这项试验也印证了这一点：几乎所有（97%）的患者都选择了培美曲塞作为化疗药物。

参与试验的患者基线特征在两组之间基本均衡。患者的中位年龄是61岁（范围30-76岁），59%是男性，51%从不吸烟。多数患者（81%）的功能状态较好，ECOG体力评分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）为1。PD-L1表达水平（由SP263抗体central testing确定）方面，肿瘤细胞（Tumor cell, TC）≥1%和TC≥50%的患者比例分别为52%和30%。特别引人关注的是，高达53%的患者携带EGFR基因突变。在携带EGFR突变的患者中，许多人在此之前已经接受过酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）治疗，有50%的患者接受过≥2线EGFR或ALK TKI治疗，而在接受过EGFR TKI治疗的157名患者中，66%甚至接受过第三代TKI治疗。这些基线特征，尤其是高比例的EGFR突变和既往TKI治疗，是理解IMpower151结果的关键。

首要目标达成了吗？——探索无进展生存期（PFS）的“意外”结果

这项研究的首要目标是评估ABCPem/Pac方案是否能显著改善患者的无进展生存期（Investigator-assessed progression-free survival, INV-PFS），即从随机分组到首次出现疾病进展或死亡的时间。

然而，最终的分析结果出人意料。在ABCPem/Pac组，患者的中位INV-PFS是9.5个月；而在BCPem/Pac组，中位INV-PFS是7.1个月。两组之间的差异并不具有统计学意义（分层风险比Stratified Hazard Ratio, HR为0.84，95% CI 0.65-1.09，P=0.184）。这意味着，对于IMpower151的整体入组人群而言，增加阿替利珠单抗（免疫治疗）并没有带来预期的、统计学意义上的PFS显著改善。

独立评估机构（Independent review facility, IRF）对PFS的评估结果与研究者评估的结果一致，ABCPem/Pac组的中位IRF-PFS是9.5个月，BCPem/Pac组是8.2个月，风险比为0.88（95% CI 0.68-1.15）。这进一步确认了研究的主要结论。

不仅仅看PFS：总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）如何？

除了PFS，研究还评估了总生存期（Overall survival, OS）和客观缓解率（Objective response rate, ORR）等关键次要终点。总生存期定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。

截至临床数据截止日期（2023年2月2日），总生存期的数据尚不成熟，仅发生了49%的事件。初步结果显示，ABCPem/Pac组的中位OS是20.7个月，而BCPem/Pac组是18.7个月。分层风险比为0.93（95% CI 0.67-1.28）。虽然数值上ABCPem/Pac组略长，但由于置信区间跨越1，且数据尚不成熟，这一差异并未达到临床意义上的显著改善。

客观缓解率（ORR）定义为达到完全缓解（Complete response）或部分缓解（Partial response）的患者比例。在ABCPem/Pac组，客观缓解率是48%（152人中有73人），而BCPem/Pac组是50%（153人中有76人）。两组的ORR非常相似。对于达到缓解的患者，中位缓解持续时间（Duration of response, DOR）在ABCPem/Pac组是11.3个月，BCPem/Pac组是8.3个月，ABCPem/Pac组显示出数值上的优势。

为何与全球试验结果不同？区域差异的深层解读

IMpower151在中国开展，而全球IMpower150试验则在包括亚洲人群在内的26个国家进行。IMpower151的结果与IMpower150报告的显著PFS和OS改善存在差异，这引发了深入思考。是什么导致了这种不同？

研究讨论了几个可能的因素：

人群构成差异： IMpower151的所有患者都是中国人群，而IMpower150包含了多个人种。不同人种在基因背景、肿瘤驱动基因突变谱、免疫系统特征等方面可能存在差异。

EGFR突变率差异： IMpower151中，EGFR突变率高达53%，远高于IMpower150的14%。虽然IMpower150的EGFR突变亚组分析显示加入免疫治疗也有益处，但IMpower151的这一比例极高，这部分患者的生物学特征可能与EGFR野生型（EGFR WT）患者截然不同。

化疗药物选择差异： IMpower150试验方案中，化疗部分固定为卡铂+紫杉醇（Paclitaxel），而IMpower151中，研究者可选择培美曲塞（Pemetrexed）或紫杉醇，但实际执行中绝大多数患者选择了培美曲塞。既往研究表明，贝伐珠单抗联合铂类化疗时，培美曲塞组合可能比紫杉醇组合具有更好的PFS收益。这提示，化疗骨架（Chemotherapy backbone）本身的不同可能影响了贝伐珠单抗-化疗联合方案的疗效，从而可能降低了再加入阿替利珠单抗时带来的“相对”获益。

既往TKI治疗差异： 在IMpower151的EGFR突变患者中，相当一部分（66%接受过既往EGFR TKI治疗的患者）接受过第三代TKI治疗。这与IMpower150开展时期（当时一线主要是第一、二代TKI）的临床实践不同。既往治疗的差异，特别是高效TKI的使用，可能会影响患者后续对免疫治疗的反应，尤其是在疾病进展后的肿瘤微环境状态。

这些区域性的差异，特别是患者的驱动基因突变谱和既往治疗史，可能是导致IMpower151未能复制IMpower150成功结果的关键因素。这也强调了在不同区域进行独立临床试验的重要性。

治疗的另一面：安全性与耐受性如何？

尽管疗效结果未能达到主要终点，但安全性是任何新治疗方案评估的重要组成部分。IMpower151试验对ABCPem/Pac方案的安全性进行了详细评估。

研究显示，ABCPem/Pac方案总体耐受性良好，并且没有发现新的安全信号。几乎所有患者（99%）都报告了任何级别的总体不良事件（Adverse events, AEs），其中ABCPem/Pac组3级或4级不良事件发生率是66%，BCPem/Pac组是61%。导致任何治疗中止的不良事件发生率在ABCPem/Pac组是23%，BCPem/Pac组是15%。两组全因5级不良事件发生率均为8%。

最常见的任何级别不良事件包括中性粒细胞计数下降（Neutrophil count decreased, 76% vs 75%）、贫血（Anemia, 75% vs 76%）和白细胞计数下降（White blood cell count decreased, 61% vs 62%）。这些通常是化疗相关的血液学毒性。

针对阿替利珠单抗的特殊不良事件（Adverse events of special interest for atezolizumab, AESIs）也得到了密切监测。ABCPem/Pac组有68%的患者发生了AESIs，BCPem/Pac组为71%。其中3级或4级的AESIs发生率分别为11%和7%。最常见的AESIs包括肝炎（Hepatitis, 包括诊断性和实验室指标异常）、甲状腺功能减退（Hypothyroidism）和皮疹（Rash）。肝炎事件主要是由实验室指标异常引起，多数为低级别。总体而言，阿替利珠单抗相关的特殊不良事件发生率在两组之间相似，且多数为可管理的级别。

生物标志物揭示肿瘤微环境（TME）的线索

为了进一步理解不同患者亚群对治疗的反应差异，研究者进行了探索性的生物标志物分析，特别是利用RNA测序（RNA sequencing）技术研究了肿瘤组织样本的基因表达谱。

RNA测序分析揭示了携带EGFR突变和EGFR野生型（WT）肿瘤在基因表达上的显著差异。EGFR突变亚组的肿瘤表现出细胞周期（Cell cycle）和凋亡（Apoptosis）相关基因的高表达，而EGFR WT亚组则显示出效应T细胞（Effector T cell）和自然杀伤（Natural killer, NK）细胞等免疫应答（Immune response）相关基因的高表达。这表明，EGFR突变肿瘤的免疫微环境（Tumor microenvironment, TME）可能相对“更冷”（immunosuppressive），而EGFR WT肿瘤可能相对“更热”（more immune-active）。

更进一步的分析发现，在ABCPem/Pac组，与免疫应答相关的基因（如T细胞、树突状细胞 - dendritic cells、主要组织相容性复合体II类分子 - major histocompatibility complex II）的高表达与更长的PFS相关。而这些免疫信号与PFS的相关性并未在BCPem/Pac组中观察到。研究还关注了肿瘤相关髓系细胞（Tumor-associated myeloid cells, TAMCs），如巨噬细胞（Macrophages）和单核细胞（Monocytes），发现这些细胞群的存在与预后和对免疫治疗的反应复杂相关。例如，CD16+单核细胞信号在ABCPem/Pac组中与更长PFS相关，可能通过招募NK细胞增强疗效，而CD14+单核细胞信号则无此关联。这些探索性发现为理解免疫治疗与肿瘤微环境的相互作用提供了线索，但也需要更多研究验证。

IMpower151试验的启示与未来展望

尽管IMpower151试验未能达到其主要研究终点（INV-PFS），但它为我们提供了关于在中国转移性nsqNSCLC患者中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案有效性和安全性的宝贵数据。

这项试验最重要的启示在于，它深刻地揭示了区域差异（如患者特征、基因突变谱、既往治疗史和临床实践习惯）在肿瘤治疗中的重要影响。简单地将一项全球性试验的结果照搬到特定区域可能并不合适，强调了开展符合本地实际情况的临床研究的必要性。

对于携带EGFR突变的患者亚群，IMpower151的PFS结果与KEYNOTE-789和CheckMate 722等其他在TKI治疗失败后探索免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICI）联合化疗的研究结果（多数也未达到主要终点）是基本一致的，这提示了EGFR突变肿瘤对免疫治疗的固有耐药性或复杂性。

未来的研究还需要进一步深入探讨不同化疗骨架对贝伐珠单抗联合治疗疗效的影响，以及如何通过生物标志物更好地预测患者对不同联合方案的反应。例如，肿瘤微环境的特征（如免疫细胞浸润水平）是否能指导治疗决策？如何克服EGFR突变肿瘤相对“冷”的免疫微环境？这些都是精准医学（Precision medicine）时代需要解决的问题。

IMpower151试验结果提醒我们，肿瘤治疗之路充满挑战，需要结合患者个体特征、疾病生物学、地域差异等多种因素进行综合考量。虽然未能达到主要目标，但这项研究依然是中国肺癌治疗研究史上的重要一笔，为我们理解复杂的中西差异和优化未来的治疗策略提供了宝贵的经验和数据。

科学探索永无止境，每一次尝试，无论结果如何，都在为我们绘制更清晰的抗癌地图。