非编码RNA: CircEXOC6B抑制结直肠癌的进展

结直肠癌是全球第二大常见恶性肿瘤和第三大肿瘤相关死亡原因。目前结直肠癌的治疗仍以手术为主，并辅以放化疗。然而，这种方法的治疗效果受到内在或获得性化疗耐药的强烈限制。因此，进一步探讨结直肠癌发生的分子机制是改善结直肠癌患者预后的关键。

近年来，越来越多的研究表明，环状RNA在调节肿瘤的发展和化疗耐药中发挥着重要作用。使用两个高通量RNA序列数据集，研究者先前发现CircEXOC6B在结肠癌中下调。然而，其在结直肠癌(CRC)中的作用和机制仍不清楚。

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01600-1

近日，来自南方医科大学的研究者们在Molecular Cancer杂志上发表了题为“circEXOC6B interacting with RRAGB, an mTORC1  activator, inhibits the progression of colorectal  cancer by antagonizing the HIF1A-RRAGB-mTORC1 positive feedback loop”的文章，该研究揭示了CircEXOC6B通过拮抗HIF1a-RRAGB-mTORC1正反馈环，抑制结直肠癌的进展，增强结直肠癌细胞对5-氟尿嘧啶的化疗敏感性。CircEXOC6B可能是治疗结直肠癌的治疗靶点。

采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-Time Quantity PCR，RT-PCR)检测eclcEXOC6B在结直肠癌组织中的表达。在体内和体外进行功能实验，以确定CircEXOC6B在结直肠癌进展中的抑制作用。

采用RNA下拉、质谱仪、RNA结合蛋白免疫沉淀、免疫共沉淀、荧光原位杂交和免疫荧光等方法，研究了CircEXOC6B与大肠癌生长和5-氟尿嘧啶诱导的细胞凋亡的可能机制。采用染色质免疫沉淀、双荧光素酶分析、免疫印迹和免疫组织化学等方法研究HIF1a对RRAGB转录的调控机制。

CircEXOC6B在结直肠癌组织中表达下调，其低表达与患者预后不良有关。功能实验表明，CircEXOC6B在体内外对5-氟尿嘧啶诱导的结直肠癌细胞生长有抑制作用，对5-氟尿嘧啶诱导的细胞凋亡有促进作用。

在机制上，CircEXOC6B通过与RRAGB结合来抑制RRAGB异源二聚体的形成，从而抑制mTORC1途径和HIF1a水平。此外，HIF1a通过与其启动子区域结合而上调RRAGB的转录。综上所述，结果表明，HIF1ARRAGB-mTORC1正反馈环驱动结直肠癌的肿瘤进展，这一过程可能被CircEXOC6B中断。

EXOC6B参与结直肠癌的例证

图片来源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01600-1

综上所述，该研究结果发现揭示了驱动CRC发展的HIF1a-RRAGB-mTORC1正反馈环的存在。CircEXOC6B可结合RRAGB的异二聚体形成部位，破坏其与RRAGC/D的物理相互作用，从而抑制HIF1a-RRAGB-mTORC1的正反馈。

CircEXOC6B抑制了结直肠癌的生长，增加了5-FU诱导的结直肠癌细胞的凋亡。这些结果为HIF1a和mTORC1通路之间的串扰提供了新的见解，并表明了阻止CRC进展的潜在治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xiaomin Li et al. circEXOC6B interacting with RRAGB, an mTORC1 activator, inhibits the progression of colorectal cancer by antagonizing the HIF1A-RRAGB-mTORC1 positive feedback loop. Mol Cancer. 2022 Jun 23;21(1):135. doi: 10.1186/s12943-022-01600-1.