Cell Rep：冯新华实验室阐述gasdermin A激活细胞焦亡的机制

图1. GSDMA在细胞长时间饥饿条件下可被活化的ULK1激酶磷酸化其353位点的丝氨酸，解除分子内自抑制并在细胞膜表面形成穿孔介导细胞焦亡（Credit: Cell Reports）

本研究早期发现，TGF-β诱导了GSDMA的表达。但进一步工作发现，它跟TGF-β诱导细胞死亡无关。不过有趣的是，在细胞氨基酸饥饿且ATP严重消耗的条件下，细胞内响应饥饿的磷酸激酶ULK1被激活，并导致GSDMA的353位点的丝氨酸磷酸化。磷酸化后的GSDMA丧失了其C端对N端结构域的自抑制作用，导致GSDMA被激活、寡聚化并介导细胞焦亡。在胃肿瘤细胞系中敲除GSDMA后的小鼠原位成瘤实验中，GSDMA敲除细胞系其肿瘤生长更迅速，且更快导致宿主小鼠的死亡，表明GSDMA具备抑制胃癌发展与恶化的作用。此外，持续性激活的GSDMA会导致小鼠的皮肤炎症及免疫浸润，提示GSDMA参与皮肤系统的免疫响应。本研究首次揭示了内源激活GSDMA的分子机制，并且表明非蛋白剪切的翻译后修饰亦可作为GSDM蛋白家族的激活机制。此外，本研究的结果对胃癌及皮肤炎症的防治也具有潜在的推动作用。