中国科学技术大学张艳/刘新峰/胡伟等合作最新Cell子刊

慢性疼痛作为一种普遍的难治性临床疾病，已成为全球公共卫生关注点。它不仅会引发持续的疼痛感，还会引发伴随的情绪共病，尤其是焦虑和抑郁。慢性疼痛与抑郁症之间会形成一个自我强化的恶性循环。因此，要实现对这类疾病的有效临床管理，深入阐明其潜在机制，对于开发靶向治疗策略至关重要。

伏隔核（NAc）是基底节腹侧纹状体的关键结构，在动机和奖赏处理中起着关键作用。大量临床前和临床研究已证实，NAc功能障碍是多种神经精神疾病的关键因素。NAc由三个解剖学和功能上不同的亚区组成：内侧壳（NAcMed）、侧壳（NAcLat）和核心（NAcCo）。

大量研究表明，这些药物在奖赏和厌恶处理中具有复杂且差异性的参与。重要的是，这些亚区域在疼痛调节中也表现出不同的功能作用。在慢性神经性疼痛进展过程中，NAc壳层的神经元活动在急性期增加，而NAc核心神经元活动在慢性期则更加明显。NAc神经元群在介导奖赏/厌恶和疼痛处理方面的复杂功能组织，可能归因于其离散的突触连接模式和独特的转录谱。

NAc中超过90%的神经元是GABA能介质棘神经元（MSN），根据其遗传特征和受体特征，可以功能上分为D1和D2多巴胺表达MSNs（D1和D2-MSN）。传统观点认为，D1-MSNs可促进正性强化效应、趋近行为与运动启动，而D2-MSNs 则介导负性强化效应、回避行为与运动终止。

然而，新兴证据显示，NAc D2-MSN不仅仅是厌恶性，还能提升类似于D1-MSN的动机。它们在疼痛处理中的作用也存在争议。这种差异可能源于不同NAc亚区和神经亚型缺乏系统性研究。

已有研究证实，啮齿类动物中由慢性疼痛引发的动机缺陷与负性情绪状态，均与伏隔核的突触可塑性改变相关。团队前期的研究发现，神经病理性疼痛可特异性地导致伏隔核内侧壳区的多巴胺释放量减少。

研究还揭示了该脑区两类中型多棘神经元的功能分离现象：在慢性疼痛模型中，激活腹侧被盖区→伏隔核内侧壳神经环路时，D1-MSNs会介导抗抑郁效应，而D2-MSNs则发挥镇痛作用。但伏隔核内侧壳区D1-MSNs与D2-MSNs协调调控慢性疼痛与抑郁症共病发生的具体细胞及环路机制，目前仍有待全面阐明。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究明确了伏隔核内侧壳区D1-MSNs与D2-MSNs在差异化调控慢性疼痛-抑郁症共病症状中的功能分离特性。具体而言，研究证实伏隔核内侧壳区D1-MSNs主要通过投射至丘脑背内侧核（MD），调控慢性疼痛伴随的抑郁症状；而伏隔核内侧壳区D2-MSNs则主要通过与外侧下丘脑（LH）形成的神经连接，参与疼痛感知的调控。