Nature：干扰素γ受体受体信号通路可让CAR-T细胞高效杀伤实体瘤

在一项新的研究中，来自麻省总医院（MGH）的研究人员发现，干扰素γ受体（IFNgR）信号通路对于胶质母细胞瘤对CAR-T细胞免疫疗法的易感性至关重要。在其他实体肿瘤中也观察到了同样的现象。这一发现可能部分地解释了为何液体肿瘤和实体瘤对CAR-T细胞治疗的反应非常不同。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours”。

嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）是一种专门命令免疫系统的T细胞识别并结合靶标（抗原）的合成分子。CAR能识别肿瘤细胞表面上的靶标。虽然CAR-T细胞疗法对白血病和淋巴瘤等血液癌症的治疗产生了变革性影响，但它还没有转化为针对实体瘤的类似成功。

为了确定实体瘤的抗性途径，在论文通讯作者、麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任Marcela Maus博士的领导下，这些作者在胶质母细胞瘤中进行了全基因组CRISPR敲除筛选。

论文第一作者Rebecca Larson博士解释说，“通过CRISPR筛选，我们能够以完全无偏见的方式，以集合的形式研究整个基因组，而不是每次寻找一个或两个感兴趣的基因。”这使得这些作者能够看到哪些基因丢失，并确定实体瘤用来逃避CAR-T细胞治疗的抗性机制。在这项新的研究中，他们用CAR对筛选中的每个经过条形码标记的肿瘤细胞施加选择性压力。“我们可以看到哪些肿瘤细胞在敲除后还活着，随后对这些细胞进行了测序，这可以告诉我们哪些基因被敲除了。”

当Larson及其同事们在多个胶质母细胞瘤细胞系（包括来自患者的几个细胞系）中进行这种CRISPR敲除筛选时，他们意外地发现，IFNgR信号通路中的基因缺失使它们对CAR-T细胞的杀伤产生了抵抗力。Larson补充说，“这意味着那些干扰素γ相关的基因是肿瘤在CAR-T细胞杀伤时死亡所必需的，这是我们以前不知道的，也是我们没有想到的。”

在体内的基因敲除小鼠模型中也发现了这种相同的抵抗模式。在包括胰腺癌、卵巢癌和肺癌在内的其他实体瘤类型中的进一步研究也显示了同样的情况：对CAR-T细胞疗法的抵抗是由于IFNgR信号通路基因的丧失。

Larson解释说，“我们发现CAR-T细胞没有与缺乏IFNgR信号通路的胶质母细胞瘤细胞结合”，虽然干扰素γ不能直接杀死癌症，但它使肿瘤细胞更加粘稠，“这样一来，CAR-T细胞可以更好地结合并消除癌细胞。”

相反，这些作者观察到，IFNgR信号通路对白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤对CAR-T细胞疗法的敏感性没有作用。“我们可以看到实体瘤和液体肿瘤对CAR-T细胞疗法的反应方式不同，这对我们如何设计未来的疗法非常有参考价值。”

Maus说，展望未来，这一发现在临床上给科学家们提供了两个方面的机会。首先，通过靶向IFNgR信号通路来增强T细胞-肿瘤细胞结合的相互作用，可能会使CAR-T细胞疗法在实体瘤中产生更好的反应。其次，在液体肿瘤中阻断这一途径可能有助于减少众所周知的CAR-T细胞疗法的毒副作用，即细胞因子释放综合征。她补充说，“即使CAR-T细胞治疗在某些情况下可以达到惊人的效果，在一些液体肿瘤中的治愈率超过40%，但它的毒副作用是一个真正的问题。在这些癌症中抑制干扰素γ可能保持疗效，但会减少它的毒副作用。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Rebecca C. Larson et al. CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04585-5.