NSMB：张思聪/Robert Roeder揭示BET抑制剂在雌激素受体阳性乳腺癌患者中疗效有限的原因

研究人员首先仔细比较了使用BET抑制剂与去除BET蛋白后对转录的影响，并发现MYC等基因的转录依赖于BET蛋白而非BD结构域的功能。由于目前对哪一个BET蛋白参与ER介导的转录调控尚有争议，研究人员比较了所有BET蛋白的功能。研究人员发现，只有BRD4可以通过不依赖于BD结构域激活MYC与其他癌基因的转录。将BRD4从细胞中去除后，BET抑制剂的抗癌作用显著增强。通过生化手段，发现BRD4能够与Mediator蛋白复合物结合，这个复合物在基因转录过程中发挥着至关重要的调控作用并与ER直接结合。当利用细胞编辑的手段干扰Mediator的功能时，BRD4在基因增强子上的结合显著下降。由于BRD4与Mediator的结合不依赖于BD，研究人员发现了一种新的BRD4的招募途径。

此外，通过研究人员发明的一种专门分析RNA聚合酶II（Pol II）及其相关因子作用的方法——mass spectrometry with DTME crosslinking (MSDC)，发现了BET蛋白通过促进Pol II与转录延长因子（如SPT5、SPT6，PAF1复合物）相互作用，促进基因的转录延长过程。而且这些延长因子的与BET蛋白的作用也不依赖于BD结构域。不过，BET蛋白并并不参与招募P-TEFb。相反，BET蛋白被去除后，P-TEFb在一些基因区域的结合甚至有所增加。因此，我们阐明了BET蛋白如何在不依赖于BD的情况下促进转录延长。

该研究发现对理解ER驱动的基因调控机制具有重要意义。这不仅有助于揭示BET蛋白在癌症中的复杂作用机制，尤其是其在没有BD结构域参与下的关键功能，也为未来开发新型抗癌疗法提供了新的方向。通过更深入地研究这些机制，我们有望克服现有内分泌疗法的抗药性，改善包括乳腺癌在内的多种癌症的治疗效果。