香港浸会大学在成骨治疗新策略领域引领大学-企业协同创新：从分子靶点研究到适配子药物发现至FDA孤儿药认定

面向临床未被满足的需求：已经成功上市的硬骨抑素单抗能够促进骨形成并逆转绝经后骨质疏松症，从而显著降低骨折风险。由于硬骨抑素存在心血管保护作用，导致硬骨抑素单抗临床试验出现严重的心血管风险。美国FDA和欧洲EMA由此严格限制了该单抗的临床应用时程（只限一年）和应用对象（禁用或者慎用于有心血管病史的患者）。对于一个面向慢病的成骨治疗新药而言，如果能够规避严重的心血管风险将更加完美。因此，需要为成骨治疗开发新一代的具有心血管安全性的硬骨抑素抑制剂¹。

分子靶点研究：开发新一代的心血管安全性良好的硬骨抑素抑制剂，首先需要寻找和鉴定硬骨抑素蛋白上是否存在不参与心血管保护但参与抑制骨形成的特定结构区或者结构域。香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、香港浸会大学粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台于媛媛助理教授、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所/香港浸会大学计算医药实验室吕爱平讲座教授（欧洲科学院院士）和香港中文大学医学院中医学院的张保亭副教授组成的多学科的联合研究团队，发现硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3缺失可以促进骨合成代谢Wnt信号传导和成骨潜能，但不影响硬骨抑素对心血管的保护功能（相关研究分别获得香港特区政府研究资助局重大项目主题研究T12-201/20-R、香港特区政府研究资助局优配研究基金GRF12102120和GRF12100921、国家自然科学基金青年基金NSFC81601929的资助）。这一发现为解决在成骨治疗中硬骨抑素单抗所面临的临床挑战-心血管安全问题，提供了新一代硬骨抑素抑制剂药物发现至关重要的分子靶点的方向。这一研究工作（Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation）已被Nature子刊Nature Communications（最新影响因子17.69）于7月22日在线发表（https://www.nature.com/articles/s41467-022-31997-8）²。

适配子药物发现：成骨不全症，又名玻璃娃娃或瓷娃娃，是一种罕见的遗传学骨病，目前缺乏有效的治疗药物。遗传学动物实验证据和药理学实验证据提示，硬骨抑素是一个有效改善成骨不全模型的骨量和骨结构的分子靶点。因此，联合研究团队与香港科学园生物医药培育计划资助的安沛治疗有限公司合作，进一步基于上述的分子靶点的研究成果（硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3缺失可以促进骨合成代谢Wnt信号传导和成骨潜能，但不影响硬骨抑素对心血管的保护功能），利用位于香港科学园的香港浸会大学粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台建立的创新的人工智能辅助的高通量适配子筛选技术与合成修饰技术，开展了筛选、设计、合成特异性靶向硬骨抑素loop 3的核酸适配子Apc001 的工作（PCT No.: PCT/CN2019/074764. PCT Pub No.: WO2019/ 154410），并进一步在成骨不全动物模型中验证了靶向硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3的Apc001的治疗效果（相关研究分别获得香港创新科技署资助的大学-企业合作基金UIM/298和UIM/328、国家科技部重点研发计划专项基金2018YFA0800800、广东省重点项目应用基础研究基金2019B1515120089的资助）。结果显示，与硬骨抑素单抗相比，靶向硬骨抑素蛋白loop3的适配子Apc001在成骨不全小鼠模型中具有促进骨形成的潜能，但在心血管疾病小鼠模型中不增加心血管疾病的风险（图1）。这一研究工作（Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice）已被Theranostics于7月18日在线发表（https://www.thno.org/v12p5645.htm）³。

FDA孤儿药认定：安沛治疗有限公司发言人指出，安沛治疗有限公司在科学园生物医药企业培育计划资助下，与香港浸会大学领导的联合研究团队紧密合作。公司委托的第三方的独立的毒理学研究显示，在最大探索剂量下，接受Apc001的所有受试动物的各主要脏器的组织病理学检查没有发现任何异常。在另一项公司委托的靶向硬骨抑素蛋白loop3的适配子Apc001的长效剂型在成骨不全动物模型长达12周的治疗研究中，Apc001进一步展示了显著改善骨量、骨结构和骨力学强度的作用（图2）。目前， Apc001用于治疗成骨不全已经获得了美国FDA孤儿药认定（FDA编号：DRU-2019-6966），这也是香港第一个获得美国FDA孤儿药认定的候选新药。公司正在为积极推进长效剂型的Apc001中美新药双报进程而筹备启动进入中试阶段。关于Apc001适应症拓展的基础研究，公司也与香港浸会大学联合研究团队正紧锣密鼓地计划中。

官产学研协同创新：在香港浸会大学知识转移处的推动下，香港浸会大学领导的联合研究团队与安沛治疗有限公司合作，致力于面向临床未被满足的需求，从分子靶点功能的基础研究，到药物发现和疾病转化，再到FDA孤儿药认定，体现了大学与企业充分利用官产学研资源进行优化配置的有机的合作创新模式，建立了一个可持续发展的研发路线。

香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所的博士后王璐瑶博士、香港浸会大学计算生物医药实验室的博士后李迪杰博士、粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台的博士后倪帅建博士为上述两篇文章的共同第一作者。香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授（分工：基因功能与骨代谢研究）、香港浸会大学粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台于媛媛助理教授（分工：核酸适配子药物发现与细胞分子生物学研究）、香港浸会大学整合生物信息医学与转化科学研究所/香港浸会大学计算生物医药实验室吕爱平讲座教授（欧洲科学院院士）（分工：系统医学与计算生物）和香港中文大学医学院中医学院的张保亭副教授（分工：心血管功能研究）为上述两篇文章的共同通讯作者。

陆军军医大学（第三军医大学）大坪医院陆军特色医学中心战伤组织修复与康复医学研究室主任陈林教授、空军军医大学（第四军医大学）航空航天医学教育部重点实验室张舒教授、西北工业大学空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室主任商澎教授参与了上述分子靶点的相关研究工作。上海交通大学附属第六人民医院上海市骨疾病临床研究中心主任章振林教授、北京协和医院国家卫健委内分泌重点实验室主任夏维波教授、北京协和医院内分泌科李梅教授、深圳大学第二附属医院骨科中心主任潘晓华教授参与了上述适配子药物发现相关的研究工作。

参考文献（^#共同第一作者; *共同通讯作者）

1.     Yu, S.^#, Li, D.^#, Zhang, N.^#, Ni, S., Sun, M., Wang, L., Xiao, H., Liu, D., Liu, J., Yu, Y., Zhang, Z., Yeung, S. T. Y., Zhang, S., Lu, A., Zhang, Z.*, Zhang, B.* & Zhang, G.*, Drug discovery of sclerostin inhibitors. Acta Pharmaceutica Sinica B. 12, 5, 2150-2170 (2022). (IF: 11.413)

2.     Yu, Y.^#*, Wang, L.^#, Ni, S^#, Li, D., Liu, J., Chu, H.Y., Zhang, N., Ren, Q., Zhuo, Z., Zhong, C., Xie, D., Li, Y., Zhang, Z.K., Zhang, H., Li, M., Zhang Z., Chen L., Pan, X., Xia, W., Zhang, S., Lu, A.*, Zhang, B.T.* & Zhang, G*. Targeting loop3 of sclerostin preserves its cardiovascular protective action and promotes bone formation. Nature Communications (2022) In press. (IF: 17.69)

3.  Wang, L.^#, Yu, Y. ^# *, Ni, S,^# Li, D., Liu, J., Xie, D., Chu, H.Y., Ren, Q., Zhong, C., Zhang, N., Li, N., Sun, M., Zhang, Z.K., Zhuo, Z., Zhang, H., Zhang, S., Li, M., Xia, W., Zhang Z., Chen L., Shang, P., Pan, X., Lu, A.*, Zhang, B.T.* & Zhang, G*. Therapeutic aptamer targeting sclerostin loop3 for promoting bone formation without increasing cardiovascular risk in osteogenesis imperfecta mice. Theranostics (2022) In press. (IF: 11.60)

注：

1.粤港澳大湾区适配子转化医学与药物发现国际合作平台（HKAP）：HKAP由香港浸会大学吕爱平院士和张戈教授创建，旨在为粤港澳大湾区以及全球的多学科科学家提供一个协同合作开展适配子的基础研究与临床转化的平台，培育粤港澳大湾区生物医药高端人才。HKAP是首个同时获得香港特区政府主题研究计划（T12-201/20-R）和卓越学科领域计划（AoE/M-401/20）资助的研究平台。另外，HKAP科学家在Frontiers in Cell and Developmental Biology期刊成功主持了Aptamer-based structural biology, computational biology, translational research and drug discovery的主题研究专刊。平台链接: https://www.hkaptamer.com/

2. 安沛治疗有限公司（Aptacure Therapeutics Limited，http://www.aptacure.com/）是香港科学园的生物医药孵化企业，旨在开发适配子创新药物，面向临床未被满足的需求。2020年获得粤港澳大湾区生物科技50强创新企业-潜力企业奖（https://www.sohu.com/a/440083975_753649）。公司与香港浸会大学张戈教授、于媛媛助理教授、吕爱平院士合作的Apc001候选新药（治疗成骨不全）获得美国FDA孤儿药认定（DRU-2019-6966）。

3. 硬骨抑素适配子Apc001治疗成骨不全的视频介绍：https://1drv.ms/v/s!AgYb1GH1lxFxiCBxSjKf4kHuuqLi?e=jLrN7I

4.  孤儿药：又名罕见病药。特指治疗罕见病的药物。美国在1983年颁布孤儿药法案（Orphan Drug Act，ODA）之前，只有38个孤儿药。因为研发成本高，市场小，所以无人研究生产孤儿药。为了改变这种情况，颁布孤儿药法案。孤儿药研发生产激励政策：（1）包括7年研发市场独占，不同于传统专利市场独占，这个市场独占的意思是产品上市后7年之内其他公司不可以研发，也就是无法进行临床试验。（2）课税扣除标准减半。（3）15年亏损预警条款和3年的盈利年亏损补报（这两个都是减税政策）。（4）补助金。（5）上市申请快速通道。（6）取消PDUFA申请费（后来的法案）。

图1 分子机制示意图：靶向硬骨抑素蛋白特定结构区loop 3可以促进骨形成，但不影响硬骨抑素对心血管的保护功能。

图2. Apc001长效剂型给药12周对Col1a2^+/G610C 成骨不全小鼠的股骨远端骨量和骨结构的影响：治疗组和对照组的micro-CT重建的三维小梁骨代表图，比例尺：1mm。