Nat Commun：染色体失衡会破坏癌细胞的线粒体功能

多年来，人们已知异常的染色体数量会导致受影响细胞中的蛋白质失衡。在一项新的研究中，来自莱茵兰-普法尔茨技术大学凯泽斯劳滕-兰道校区（RPTU）的研究人员对这种失衡的详细影响进行了研究。令人惊讶的是，他们发现这些失衡的蛋白质组变化会损害线粒体功能。这反过来可能与癌症的药物治疗相关。相关研究结果发表在Nature Communications杂志上。

每个健康的人体细胞都含有23对染色体，这些染色体在细胞分裂过程中必须被复制并均匀分配给两个子细胞。然而，如果出现异常，一个子细胞会获得额外的染色体，而另一个子细胞则缺少染色体。这种染色体数量不平衡的状态被称为非整倍体（aneuploidy），在癌细胞和唐氏综合征患者的细胞中尤为常见。

论文通讯作者、RPTU分子遗传学系的Zuzana Storchova教授解释道，“即使多出一条染色体也会给细胞带来诸多问题。这些问题包括从多余染色体产生不需要的蛋白质，从而扰乱细胞维持健康蛋白质平衡的机制。然而，目前尚不清楚这些问题在分子水平上是如何表现的。”

在这项新的研究中，由RPTU分子遗传学系主任Zuzana Storchova教授和Prince Saforo Amponsah博士领导的一个研究团队，对细胞系中的相关过程进行了更详细的解析。他们在实验室中对近二倍体的结直肠癌细胞系HCT116进行了改造，使其拥有一个或两个额外的染色体拷贝。

该研究团队发现，携带额外染色体的结直肠癌细胞在其细胞质中积累了称为蛋白质聚集物的无膜结构。这些蛋白质聚集物主要含有一种称为SQSTM1（sequestosome 1，也称为 p62）的蛋白质，即一种已知参与蛋白质回收和受损细胞器降解的受体。

p62的表达水平和细胞质沉积在多体细胞中增加，并与非整倍体相关

Saforo Amponsah说道，“我们观察到，携带额外染色体的结直肠癌细胞中该蛋白的浓度更高，且随着额外染色体数量的增加，其含量也随之上升。”

该研究团队还发现，携带额外染色体的结直肠癌细胞在线粒体结构和功能方面发生改变。原因在于：线粒体前体蛋白被p62阳性聚集物“捕获”，从而阻碍其进入线粒体。

Storchova在探讨这项研究的独特性时说道，“由于额外染色体在癌症、三体综合征及衰老等多种病理状态中普遍存在，我们的细胞系代表了一种研究人类细胞中蛋白质组失衡效应的生理相关模型系统。我们的研究揭示了基因组异常、蛋白质毒性应激与线粒体稳态之间此前未知的关联性。”

尽管癌细胞存在染色体异常并表现出蛋白质组失衡，但它们却能耐受对正常细胞往往有害的蛋白质毒性应激。Saforo Amponsah说，“我们的发现如今表明，癌细胞可能通过改变线粒体代谢来实现这一点。这一特征可能有助于增加非整倍体癌症的药物耐药性。从长远来看，我们希望我们的研究能为这一领域提供更多启示，并为改善癌症患者健康的新治疗策略做出贡献。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Prince Saforo Amponsah et al, Aneuploidy-induced proteostasis disruption impairs mitochondrial functions and mediates aggregation of mitochondrial precursor proteins through SQSTM1/p62, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-60857-4.