《自然·衰老》：该死心了！治疗阿尔茨海默病的TANGO研究数据公布，靶向游离Tau蛋白可能确实行不通

今年，Aβ抗体药物已经上了大分，首款Aβ抗体药物Lecanemab经FDA获批用于治疗成人AD，可以选择性地结合并去除不溶性的Aβ聚集物，将早期AD患者临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分下降减缓27%[1]，扣响AD分子靶向治疗的大门。另一种Aβ抗体药物Donanemab的3期临床试验结果也于今年夏天公布[2]，与Lecanemab疗效相近，预计将很快获得FDA批准。

相比之下，Tau抗体药物频频失手，在研发之路上摔了几个跟头。但好消息是，咱也因此摔出了经验——

靶向游离tau蛋白，可能确实行不通！

近日，Tau抗体药物Gosuranemab的2期临床试验TANGO（NCT03352557）数据发表在《自然·衰老》期刊上[3]。结果显示，Gosuranemab虽然能够有效降低脑脊液中的Tau蛋白水平，且安全性、耐受性良好，但与安慰剂相比，任何剂量的Gosuranemab对AD源性MCI或轻度AD参与者无效。

关注AD领域的小伙伴可能有所了解，实际上早在2021年时这项临床试验便已宣告失败，Gosuranemab治疗AD的研发已被终止[4]。可是，失败不意味失去希望，既然数据正式公布，咱们一起来看看Tau抗体药物究竟面临着什么困境吧。

论文首页截图

Gosuranemab是一种靶向Tau蛋白N端的人源化IgG4单克隆抗抗体，能够强力结合和清除脑脊液中的游离Tau蛋白。理论上来说，靶向清除游离Tau蛋白的策略，可以阻止Tau蛋白被神经元摄取或在神经元之间的传播，从而减少神经元中异常Tau蛋白的积累，缓解早期AD进展。

在这项TANGO临床试验中，共有650名AD源性MCI（303）或轻度AD（347）患者参与研究，接受不同剂量的Gosuranemab或安慰剂治疗。

结果显示，与之前的报告一致，Gosuranemab在各剂量组中均表现出良好的安全性和耐受性。与安慰剂组相比，所有剂量组的Gosuranemab治疗使参与者脑脊液中的游离Tau蛋白水平明显下降，证实了Gosuranemab的靶向清除效果。

事与愿违的是，正电子发射断层扫描（PET）结果表明，接受任何剂量Gosuranemab治疗的参与者，神经元中的Tau蛋白聚集并没有得到改善，与安慰剂组无差异，而且未观察到统计学显著的治疗效益。

与安慰剂相比，Gosuranemab在78周时未能达到临床痴呆评分总和量表（CDR-SB）评分的终点，也没有达到阿尔茨海默病量表-认知量表（ADAS-cog）、日常生活活动量表（ADCS-ADL）、简易精神状态评估量表（MMSE）、社会功能调查量表（FAQ）等探索性终点。

没有明显疗效

众多研究表明，Aβ早在AD症状出现几十年前就已经开始聚集，等到症状显著时达到平台期，而Tau蛋白的积累水平与AD症状进展紧密相关。因此，相比于Aβ斑块，很多人认为靶向治疗Tau蛋白病理对于缓解早期AD进展更为有效。

然而，清除Tau蛋白并非易事。首先，和定位于细胞外的Aβ不同，大多数Tau蛋白定位于神经元内，不易被抗体结合。其次，与Aβ相比，Tau蛋白的翻译后修饰更加多样化，这使得抗体设计更具挑战性。

神经元能够摄取脑脊液中的Tau蛋白，或分泌Tau蛋白传递给另一个神经元，正如前面所讲，靶向游离Tau蛋白的策略便是抓住这一时机伺机而动，限制Tau蛋白的传播。

在与这篇论文同期发表的评论文章中写道，Gosuranemab以及Zagotenemab、Semorinemab、Tilavonemab等靶向游离tau蛋白的抗体药物接连失利，向我们证明，要想取得疗效，单纯限制脑脊液中的游离Tau蛋白水平无法解决问题，可能还得取决于神经元中异常Tau蛋白聚集的有效减少[5]。

当然，即使未来出现能够靶向神经元中Tau蛋白聚集的抗体药物，能否转化为临床益处也是个疑问。因为有观点认为，Tau蛋白发生过度磷酸化和缠结的形成是Aβ斑块等AD病理导致的结果，而非驱动因素。靶向Tau蛋白的分子治疗，这条路是否可行，还得等真正靶向聚集Tau蛋白的药物出现才能说明[5]。

参考文献：

[1]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[2]Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239

[3]https://www.nature.com/articles/s43587-023-00523-w

[4]https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-phase-2-study-gosuranemab-anti

[5]Stern, A.M., Sperling, R.A. Tangles, not TANGO: targeting tau aggregates. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00526-7