Blood：中暑如何“点燃”血液，中南大学研究团队发现热应激通过ZBP1介导的细胞坏死激活凝血系统
来源：iNature 2026-01-12 10:59
该研究揭示了ZBP1介导的坏死性凋亡在桥接热应激和凝血功能障碍中的关键作用。
中暑是一种严重的高热状态，其特征是核心体温超过40°和多器官功能障碍综合征(MODS ),死亡率极高。尽管在确定中暑诱导的细胞死亡途径方面取得了进展，但连接热诱导的细胞死亡与MODS和死亡率的分子级联尚未完全确定。
2026年1月2日，中南大学Zhong Yanjun团队在Blood（IF=23.1）在线发表题为Heat stress activates the coagulation cascade through Z-DNA-binding protein 1-dependent necroptosis的研究论文。该研究结果表明，Z-DNA结合蛋白1 (ZBP1)触发的弥散性血管内凝血是导致中暑多器官功能障碍综合征和死亡的关键因素。
热应激激活ZBP1依赖性坏死，促进组织因子(TF)释放和磷脂酰丝氨酸(PS)外化。基因敲除ZBP1或其下游的坏死因子效应物，降低整体TF表达，抑制PS暴露，或药理学抑制凝血级联反应，可减轻热应激诱导的凝血激活、器官损伤和死亡。在造血或骨髓谱系中条件性敲除ZBP1的热应激小鼠中获得了类似的结果。总之，该研究揭示了ZBP1介导的坏死性凋亡在桥接热应激和凝血功能障碍中的关键作用。
随着全球变暖的加剧，中暑可能成为全球最严重的三大公共卫生威胁之一。中暑发病机制的精确分子机制仍有待充分阐明 。最近的一项研究揭示 Z-DNA 结合蛋白1 (ZBP1) 通过启动受体相互作用蛋白激酶3 (RIPK3) 介导的混合谱系激酶结构域样蛋白8 (MLKL) 依赖性坏死性凋亡的激活，在协调中暑病理学表现中发挥作用。坏死性凋亡是细胞死亡的一种程序性裂解形式，受RIPK3-MLKL信号通路调节。
在中暑的情况下，ZBP1激活 RIPK3，随后磷酸化MLKL。磷酸化MLKL 寡聚成膜相关的通道样结构。这些事件损害细胞膜完整性并最终导致裂解细胞死亡 ，与之前的研究一致。
尽管有这些见解，引发中暑的病理生理学机制仍未完全阐明。临床上，凝血障碍是中暑的标志性并发症，其中弥散性血管内凝血(DIC) 是最严重的表现。DIC的特点是凝血过度激活，与严格调节的生理学凝血级联相反。
这种情况经常与急性危重疾病一起发生，例如中暑和败血症，导致多器官功能障碍综合征 (MODS) 并增加死亡率。组织因子 (TF) 是凝血系统的主要引发剂。接触血液后，TF与凝血因子VII/VIIa (FVII/FVIIa) 形成高亲和力复合物，触发凝血级联的激活。
机理模式图（图源自Blood）
中暑期间该通路的过度激活可导致DIC。据报道，细胞焦亡是由gasdermin D (GSDMD) 介导的另一种形式的程序性细胞死亡，可加剧DIC和死亡率。这种效应在脓毒症中尤其明显，脓毒症是一种感染驱动的病症，其病理生理学特征与中暑。之前的研究表明，GSDMD介导的焦亡会触发凝血级联激活，并可能导致死亡。然而，中暑引起凝血级联激活的精确机制仍然难以捉摸。
在该研究中，研究人员证明了在中暑时，ZBP1通过RIPK3和MLKL依赖性坏死性凋亡诱导凝血级联系统的激活。MLKL激活促进磷脂酰丝氨酸(PS)暴露和细胞外囊泡(EVs)形式的TF释放，从而启动凝血过程。ZBP1或其下游坏死因子效应物的基因缺失，整体TF表达的减少，PS暴露的抑制，或凝血级联的药物抑制显著减轻了热应激诱导的凝血，器官损伤和死亡率。
此外，在造血和骨髓谱系中条件性切除ZBP1，结合骨髓嵌合小鼠模型和氯膦酸盐脂质体介导的骨髓细胞耗竭实验，证明骨髓细胞坏死是凝血病和中暑死亡的关键驱动因素。总的来说，该研究描述了中暑时DIC的关键分子机制，并阐明了在这种致死条件下，坏死性凋亡导致器官损伤和死亡的病理生理学级联反应。
原文链接：
https://doi.org/10.1182/blood.2025030764
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