Cell子刊：上海交大薛婧/牛宁宁/王理伟/唐玉杰团队提出胰腺癌治疗新策略，靶向谷氨酰胺依赖性，促进胰腺癌细胞铁死亡

上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧、牛宁宁、王理伟及上海交通大学医学院唐玉杰等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Targeting pancreatic cancer glutamine dependency confers vulnerability to GPX4-dependent ferroptosis 的研究论文。

该研究表明，靶向胰腺癌对谷氨酰胺的依赖性，可使其易受 GPX4 依赖性铁死亡的影响，从而为胰腺癌提供了一种有前景的联合治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队阐明了长期谷氨酰胺限制或使用谷氨酰胺拮抗剂 6-氮杂-5-氧代-L-正亮氨酸（DON）处理，会导致胰腺导管腺癌（PDAC）生长受阻以及铁死亡程序的激活。

CRISPR-Cas9 筛选鉴定出一种表观遗传调节因子 Paxip1，其在 DON 处理时促进 H3K4me3 甲基化修饰的上调以及 Hmox1 的转录。此外，作为适应性反应，铁死亡相关抑制因子（如 Slc7a11 和 Gpx4）会增加，从而使得胰腺导管腺癌细胞在谷氨酰胺缺乏时更易发生铁死亡。而且，DON 能使胰腺导管腺癌细胞在体外和患者来源的异种移植肿瘤模型（PDX）中对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡敏感。

该研究的核心发现：

• 长期谷氨酰胺限制或 DON 处理，均可诱导 PDAC 发生铁死亡；

• CRISPR-Cas9 筛选鉴定出 Paxip1 介导谷氨酰胺限制下的 H3K4me3 上调；

• Paxip1 通过 H3K4me3 促进 Hmox1 和 Gpx4 的转录激活；

• DON 可使 PDAC 细胞对 GPX4 抑制剂诱导的铁死亡敏感。

综上所述，这些研究结果表明，靶向谷氨酰胺依赖性通过表观遗传重塑，使 GPX4 依赖性铁死亡的易感性增加，从而为胰腺导管腺癌（PDAC）治疗提供了一种联合治疗策略。