Nature：利用反向代谢组学发现诊断和治疗炎症性肠病的生物标志物

近年来，微生物组研究的重点开始从微生物本身转向它们产生的分子。毕竟，正是这些分子直接与人体细胞相互作用，从而影响人的健康。然而，要确定一个人的微生物组正在制造哪些分子是相当具有挑战性的。典型的代谢组学研究只能描述人体微生物组样本中约 10% 的分子数据。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员首次提出了一种新方法，他们称之为“反向代谢组学（reverse metabolomics）”。这项技术结合了有机合成、数据科学和质谱技术，可以更好地了解微生物组分泌的分子及其对人体健康的影响。相关研究结果于2023年12月5日在线发表在Nature期刊上，论文“Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans”。

在反向代谢组学的首次应用中，这些作者发现了数百种以前从未在人体内观察到的分子。利用这些新数据，他们确定了炎症性肠病（IBD）的新代谢组学特征。他们说，这些分子有朝一日可能成为诊断 IBD 的生物标志物，或成为帮助治疗这种疾病的潜在治疗靶点。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学与制药科学学院教授Pieter C. Dorrestein博士说，“我们知道微生物组很重要，但我们不知道微生物会产生什么样的分子，也不知道它们对人体的影响有多大。反向代谢组学帮助我们评估是否能在样本中发现特定分子，预测哪些微生物正在产生这些分子，并将这些代谢组学特征与健康和疾病联系起来。”

在典型的代谢组学研究中，人们通常会使用一种叫做质谱仪的工具来寻找样本中的不同分子。在这种技术中，每个分子都有自己的“条形码”，可以通过条形码进行识别。不过，人们需要知道这些条形码代表什么，才能描述样本的内容，这仍然是一个挑战。

在这项新的研究中，Dorrestein及其团队采取了一种逆向方法。论文第一作者Emily C. Gentry 博士首先利用有机合成技术从四个感兴趣的分子类别中生产出数千种不同的合成分子，然后确定了每种分子的条形码。

他们随后利用公开的代谢组学数据，包括之前通过克罗恩病与结肠炎基金会（Crohn's & Colitis Foundation）收集的数据，并在这些数据中搜索新的条形码。他们的研究结果显示，145 种合成胆汁酸存在于来自公开数据的生物样本中，其中 139 种以前从未被描述过。

Dorrestein说，“如果你阅读生物学教科书，这些分子都不会出现在其中。它们不仅对我们理解人类生理学是全新的，对科学来说也是全新的，这太令人吃惊了。”

Gentry及其同事们随后比较了不同患者群体样本的代谢组学特征，发现一类合成的微生物分子---胆汁酰胺化物（bile amidates）---与肠道疾病之间存在密切关联。这种关联随后在多个队列中得到了验证，支持了这些分子很可能与 IBD 病理有关的观点。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06906-8。

仔细观察后，这些作者注意到，某些胆汁酰胺化物在克罗恩病患者中升高，特别是当他们出现活动性症状时，但溃疡性结肠炎患者的情况并非如此。这样的模式有朝一日可能用来帮助区分和诊断特定类型的 IBD。

这些作者随后开始探索这些分子如何影响肠道健康。进一步的实验表明，几种胆汁酰胺化物可能会通过让T细胞功能失调来促进肠道炎症。比如，一种微生物化合物使一种已知与克罗恩病发病机制有关的关键细胞因子增加了六倍。

Gentry说，“我们正在利用有机合成和数据科学来更好地了解我们的身体是如何在分子水平上工作的。我们的研究也是利用公开代谢组学数据发现新型人类分子的首批研究之一。随着更多代谢组学数据的公开，反向代谢组学的信息量将变得更大。”

这些作者说，他们所描述的分子有朝一日可能会激发治疗 IBD 的新疗法。例如，可以用含有活微生物的药片来治疗患者，这些活微生物会分泌抑制与疾病相关分子相互作用的酶的特定分子或者药物 。

克罗恩病与结肠炎基金会负责转化研究与 IBD 风险投资的高级副总裁 Andrés Hurtado-Lorenzo 博士说，“这是我们的精准营养计划取得的一项了不起的成就，Dorrestein 博士之前已证实反向代谢组学可以识别与 IBD 患者疾病严重程度相关的食物代谢物。如今，这项开创性的研究已进一步发展到发现新的代谢物，这些代谢物具有诊断和治疗 IBD 的潜力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Emily C. Gentry et al. Reverse metabolomics for the discovery of chemical structures from humans. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06906-8.

Reverse Metabolomics: New Method Finds Biomarker for Inflammatory Bowel Disease
https://today.ucsd.edu/story/reverse-metabolomics-new-method-finds-biomarker-for-inflammatory-bowel-disease