Sci Adv：对疼痛研究的新发现或有望帮助开发更好的人类慢性疼痛疗法

当疼痛信号通过神经系统传递时，一种称之为钙离子通道（calcium channels）的特殊蛋白就在其中扮演着关键角色，近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Voltage-dependent G-protein regulation of Ca_V2.2 (N-type) channels”的研究报告中，来自瑞典林雪平大学等机构的科学家们通过研究确定了特殊的钙离子通道蛋白的确切位置，其或许能微调机体疼痛信号的强度，相关研究结果或能被用来开发更为有效且副作用较轻的慢性疼痛药物。

痛觉和其它信息主要会以电信号的形式通过我们的神经系统进行传导，然而在关键时刻，这些信息会以特定分子的形式被转化为生化信号，为了开发出抵御疼痛的药物，研究人员就必需理解当疼痛信号从一种形式转化为另一种形式时在分子水平上所发生的细节信息。当电信号抵达一个神经细胞的末端时，其会以钙离子的形式转化为生化信号，反过来，钙离子水平的增加就会诱发称之为神经递质的信号分子的释放。

这种生化信号会被下一个神经细胞所接收，并能将信号转换回电流（electricity），在神经系统的这条信息传递链上，一类蛋白质引起了科学家们的兴趣，即电压敏感型钙离子通道，这些通道就好像能感知电信号的分子机器一样，其会打开允许钙离子流入神经细胞。当前研究中，研究人员重点对一类名为Ca_V2.2的钙离子通道蛋白进行研究，其主要参与了疼痛信号的传递，事实上，这些通道蛋白在慢性疼痛期间会更加活跃，其位于感觉神经细胞的末端。

抑制其活性的药物就能减少从感觉神经细胞到大脑的疼痛信号的交流，这样的药物是存在的，但有一个问题，即完全阻断Ca_V2.2的药物存在着非常严重的副作用，需要直接给药到脊髓液中，而利用诸如加巴喷丁（gabapentin）等降低Ca_V2.2数量的药物并不能有效地减轻慢性疼痛的症状。另一类利用自然机制来降低Ca_V2.2对疼痛信号产生反应能力的药物就是阿片类药物（opioid drugs），比如吗啡和海洛因，尽管其能有效阻断疼痛，但也会让人上瘾并引起毁灭性后果的依赖性。

Ca_V2.2的功能、G蛋白的抑制和结构

研究者Antonios Pantazis教授说道，钙离子通道是治疗疼痛非常具有吸引力的药物靶点，但目前的解决方案还不够，为此，文章中我们研究了阿片类药物降低Ca_V2.2活性的机制，科学家们早就知道，阿片类药物能释放名为G蛋白的分子，从而直接结合钙离子通道并使其“不情愿”打开，那么这又是如何发生的呢？就好像G蛋白信号会导致离子通道需要更多的“说服力”（就更强的电信号而言）才能打开一样，这项研究中，研究人员在分子水平上描述了这一点是如何完成的。

在钙离子通道中有四个所谓的电压传感器能检测电神经脉冲（electrical nerve impulses），当电压足够高时，电压传感器就会移动并打开通道从而让钙离子流动，随后研究人员就能利用微小的发光分子来检测这些电压传感器如何移动从而响应电信号；他们发现，G蛋白会影响特殊电压传感器而不是影响其它传感器，从而就会使其更加不愿意感知电信号。本文研究发现指向了大型钙离子通道的一个非常特殊的部分，而新一代药物或能以类似于阿片类药物的方式来提供机体疼痛的环节效应，与完全阻断钙离子通道不同，这是一种不太精细的方法，未来研究人员或能设计出新型药物来微调疼痛信号中的钙离子通道活性。

研究人员希望未来设计的能影响Ca_V2.2钙离子通道蛋白的药物能产生更好的疼痛缓解效应和较低的副作用。综上，本文研究结果表明，电压传感器结构域（VSDs）I和IV中G蛋白Gβγ的抑制或许是Ca_V2.2门控和随后的突出前抑制发生的基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

MICHELLE NILSSON,KAIQIAN WANG,TERESA MÍNGUEZ-VIÑAS, et al. Voltage-dependent G-protein regulation of Ca V 2.2 (N-type) channels, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adp6665