陈水冰/何大一团队证实新冠病毒可感染多巴胺能神经元导致衰老，二甲双胍可发挥保护作用

美国威尔康奈尔医学院陈水冰教授、斯隆凯特琳癌症研究所Lorenz Studer教授、哥伦比亚大学何大一教授团队合作，在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence 的研究论文。

这项最新研究指出，SARS-CoV-2可以感染大脑中的多巴胺能神经元，引发细胞衰老。并通过高通量筛选发现了三种能够保护多巴胺能神经元防止其衰老的药物——利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼。对这一发现进行进一步研究可能会揭示与长期新冠相关的神经系统症状，例如脑雾、嗜睡和抑郁等。

具体来说，该研究发现，感染了SARS-CoV-2的多巴胺能神经元会停止工作，并发出导致炎症的化学信号。多巴胺能神经元负责产生多巴胺，这是一种神经递质，在快感、动机、记忆、睡眠和运动中发挥作用，这种神经元的损伤与帕金森病有关。因此，研究团队建议对COVID-19患者的神经问题进行仔细的长期监测。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院陈水冰教授表示，这个项目开始于研究不同器官中不同类型的细胞对SARS-CoV-2感染的反应，测试了肺细胞、心脏细胞、胰岛β细胞，但衰老通路只在多巴胺能神经元中被SARS-CoV-2感染所激活，这是一个完全出乎意料的结果。

陈水冰团队之前开发了一种基于人多能干细胞（hPSC）的类器官/细胞平台，该平台可用于评估SARS-CoV-2的感染趋向性。在这项研究中，研究团队利用之前开发的平台，进一步调查COVID-19大流行期间可能被感染的组织谱，因为不同患者的症状各不相同。他们还研究了来自SARS-CoV-2感染的患者的尸检样本，以确认他们从实验室培养的细胞中观察到的现象。

令人惊讶的是，他们发现暴露在SARS-CoV-2下的多巴胺能神经元有大约5%的感染率，多巴胺能神经元的感染率没有病毒的主要靶标细胞（肺细胞）高，但实际上即使是少量感染细胞也可能产生严重影响。有趣的是，并非大脑中所有神经元细胞类型都容易被SARS-CoV-2感染。研究团队观察到，在相同的实验条件下，皮质神经元就不易受到SARS-CoV-2感染。

在这篇论文中，研究团队使用转录谱分析来确定SARS-CoV-2感染会如何改变基因活性以及细胞行为的变化。研究团队发现，只有多巴胺能神经元被SARS-CoV-2感染后激活了衰老通路。与此形成鲜明对比的是，SARS-CoV-2感染的肺类器官、胰腺细胞、肝类器官或心脏细胞中衰老通路相关基因并没有被显著激活。

SARS-CoV-2感染会诱导多巴胺能神经元衰老

研究团队发现，从实验室培养的受感染多巴胺能神经元，和SARS-CoV-2感染的患者的尸检样本中的多巴胺能神经元的基因表达模式是相同的，包括触发炎症化学信号的基因。

接下来，研究团队尝试寻找能够保护这些神经元的方法，以减少患者感染SARS-CoV-2时神经缺陷风险。

研究团队使用人多能干细胞来源的多巴胺能神经元对已上市的治疗各种疾病的药物进行高通量筛选，从中寻找可以预防SARS-CoV-2感染或拯救受感染的多巴胺能神经元免于衰老的药物。筛选结果发现了三种可以阻止SARS-CoV-2感染多巴胺能神经元从而防止其衰老的药物，分别是：利鲁唑（治疗渐冻症）、二甲双胍（治疗糖尿病）和伊马替尼（治疗白血病等癌症）。对这些药物的进一步研究可能会找到一种方法来预防SARS-CoV-2对大脑的攻击。

利鲁唑、二甲双胍和伊马替尼能够挽救SARS-CoV-2感染引起的多巴胺能神经元衰老

自2019年底爆发以来，大多数人都接触过SARS-CoV-2，但只有一部分人会受到较为严重的影响，尤其是神经系统的影响，因为神经系统症状的风险涉及许多因素，包括疾病的严重程度和遗传因素。但值得注意的是，大约10%的人在感染SARS-CoV-2康复后会出现一些持续的后遗症，即长期新冠（Long Covid），包括脑雾、无法集中精力工作、记忆力下降、全身疲劳、头痛等症状。

这项最新研究发现的临床相关性尚不明确，但由于多巴胺能神经元衰老是帕金森病的标志，这提示了SARS-CoV-2还可能增加帕金森病风险，因此，研究团队建议应该对长期新冠患者进行监测。