Nat Aging：新的表观遗传时钟重塑了人们预测生物年龄的方式

是什么导致我们衰老？在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院的研究人员开发的新“时钟”或许能帮助我们找到答案。他们公布了新形式的表观遗传时钟——旨在从 DNA 结构预测生物年龄的机器学习模型。这种新模型能区分延缓衰老和加速衰老的基因差异，预测生物年龄，并更准确地评估抗衰老干预措施。相关研究结果于2024年1月19日在线发表在Nature Aging期刊上，论文标题为“Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation”。

论文通讯作者、布莱根妇女医院遗传学部首席研究员 Vadim Gladyshev 博士说，“以前的时钟考虑了甲基化模式与我们已知的与衰老相关的特征之间的关系，但它们并没有告诉我们哪些因素会导致一个人的身体衰老得更快或更慢。我构建出首个区分因果关系的时钟。我们的时钟可以区分加速衰老和抵消衰老的变化，从而预测生物年龄并评估衰老干预措施的效果。”

衰老研究人员早已认识到 DNA 甲基化与它对衰老过程的影响之间的联系。值得注意的是，我们 DNA 中称为 CpG 位点（CpG site）的特定区域与衰老的关系更为密切。吸烟和饮食等生活方式的选择会影响 DNA 甲基化，我们的基因遗传性也会受到影响，这就解释了为什么具有相似生活方式的个体会以不同的速度衰老。

现有的表观遗传时钟可以利用 DNA 甲基化模式预测生物年龄（细胞的实际年龄，而不是实足年龄）。然而，到目前为止，现有的时钟还不能区分导致生物衰老的甲基化差异和仅仅与衰老过程相关的甲基化差异。

论文第一作者、Gladyshev实验室的研究生Kejun (Albert) Ying利用一个大型遗传数据集，对20509个与八种衰老相关特征有因果关系的CpG位点进行了表观遗传组全孟德尔随机化（epigenome-wide Mendelian Randomization, EWMR）分析，其中EWMR是一种用于对数据进行随机化和建立DNA结构和可观察特征之间因果关系的技术。

这八种与衰老相关的特征包括寿命、极度长寿（定义为存活率超过90个百分位数）、健康寿命（主要年龄相关疾病的首次发病年龄）、虚弱指数（根据寿命期间健康缺陷的累积来衡量一个人的虚弱程度）、自评健康状况，以及包含家族史、社会经济状况和其他健康因素的三种广泛的衰老相关测量指标。

图片来自Nature Aging, 2024, doi:10.1038/s43587-023-00557-0

考虑到这些特征及其相关的DNA位点，Ying构建了三种模型，分别称为CausAge（基于DNA因果因素预测生物年龄的通用时钟）、DamAge和AdaptAge（仅包括损伤性或保护性变化）。这些作者随后分析了来自“苏格兰世代队列（Generation Scotland Cohort）”的7036名18至93岁个体的血液样本，并最终在来自该队列中2664名个体的数据上训练了他们的模型。

利用这些数据，这些作者绘制了一种精确定位导致生物衰老的人类 CpG 位点的图谱。科学家们可以利用该图谱确定导致衰老的生物标志物，并评估不同的干预措施如何促进长寿或加速衰老。

这些作者在弗雷明翰心脏研究（Framingham Heart Study）和标准衰老研究（Normative Aging Study）中收集的 4651 人的数据中测试了他们的时钟的有效性。他们发现，DamAge 与包括死亡率在内的不良后果相关，而 AdaptAge 则与长寿相关，这表明与年龄相关的损伤会导致死亡风险，而 DNA 甲基化的保护性变化则可能有助于延长寿命。

接下来，他们通过对干细胞进行重编程（将皮肤细胞等特化细胞转变回年轻、不太明确的状态，使其能够发育成体内的多种类型的细胞），测试了他们开发的时钟评估生物年龄的能力。将他们的时钟应用于这些新转化的细胞时，DamAge下降，表明在重编程过程中与年龄相关的损伤减少，而AdaptAge则没有显示出特定的模式。

最后，这些作者在癌症和高血压等多种慢性病患者的生物样本以及因吸烟等生活方式而受损的样本中测试了他们的时钟的性能。在与年龄相关的损伤情况下，DamAge持续上升，而AdaptAge则下降，有效地捕捉到了保护性适应。

Gladyshev说，“衰老是一种复杂的过程，我们仍然不知道针对衰老的干预措施究竟能起什么作用。我们的发现为衰老研究向前迈出了一步，使我们能够更准确地定量确定生物年龄，并评估新型衰老干预措施延长寿命的能力。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kejun Ying et al. Causality-enriched epigenetic age uncouples damage and adaptation. Nature Aging, 2024, doi:10.1038/s43587-023-00557-0.

New epigenetic clocks reinvent how we measure age
https://medicalxpress.com/news/2024-02-epigenetic-clocks-reinvent-age.html