Phytomedicine：番茄红素是对抗化学除草剂毒性的天然守护者

在过去几十年里，化学除草剂的发展极大地提高了农业产量，保障了粮食安全。然而，除草剂的滥用也带来了一系列问题。阿特拉津是一种在全球广泛应用的除草剂，由于其水溶性特点，很容易进入水生生态系统，造成长期污染，对农业和水域周边居民的健康构成威胁。

以往的研究发现，阿特拉津对肝脏、心脏、脾脏、肾脏、大脑和生殖系统等多个器官都有毒性作用，严重影响动物的生理功能，特别是在神经内分泌系统方面，它可能通过下丘脑-垂体轴干扰生殖功能。此外，阿特拉津还与阿尔茨海默病和帕金森病等年龄相关的神经退行性疾病有关，而细胞衰老在这些疾病的发生和发展中起着关键作用。

番茄红素作为一种备受关注的类胡萝卜素，具备抗氧化、抗炎、抗衰老和神经保护等多种药理特性。之前的研究已证实番茄红素对阿特拉津所致部分器官损伤有保护作用，不过其对阿特拉津诱导的下丘脑损伤及相关HtNSC衰老的影响和作用机制仍待探究。

近日，东北农业大学大学研究团队在Phytomedicine发表了题为Lycopene mitigates atrazine-induced hypothalamic neural stem cell senescence by modulating the integrated stress response pathway的研究论文。这项研究表明，番茄红素能够有效减轻阿特拉津导致的小鼠下丘脑病理损伤和神经元损伤，抑制小胶质细胞的活化，调节神经干细胞的招募、分化及增殖过程，并减轻其衰老程度，抑制相关信号通路的异常激活。

具体影响

1. 减轻病理损伤：阿特拉津暴露后，小鼠下丘脑出现明显的病理变化，包括核解体现象加剧、小胶质细胞显著活化，同时髓鞘和线粒体也遭受严重损伤。

通过对小鼠进行不同处理后发现，5 mg/kg剂量的番茄红素展现出显著的保护作用，能够有效减轻这些病理损伤，具体表现为组织损伤评分大幅降低，髓鞘受损比例明显下降，线粒体的数量和平均表面积也得到一定程度的恢复。而1 mg/kg剂量的番茄红素则未能发挥明显的保护功效。

图1. LYC减轻AT诱导的小鼠下丘脑病理损伤

2. 改善神经元损伤：由于阿特拉津的作用，下丘脑内完整神经元的数量显著减少，这对神经信号的正常传递产生了不利影响。

经实验观察，5 mg/kg番茄红素的干预措施取得了显著成效，使完整神经元以及成熟神经元的比例均显著增加。这一结果通过对神经元特异性标志物的免疫荧光染色及分析得以证实，充分表明番茄红素能够有效改善阿特拉津诱导的神经元损伤，有助于维持神经元的正常结构和功能。

图2. LYC改善小鼠下丘脑中AT诱导的神经元损伤

3. 抑制小胶质细胞活化：阿特拉津暴露导致下丘脑区域小胶质细胞数量明显增多，这是神经元受损的一个重要标志。

研究发现，5 mg/kg番茄红素的干预能够显著减少受损区域小胶质细胞的招募，降低了小胶质细胞与神经元标志物共定位的比例，这暗示着番茄红素可能通过抑制小胶质细胞的过度活化，从而减轻阿特拉津对下丘脑神经元造成的损伤。而1mg/kg番茄红素在这方面并未表现出明显的作用。

4. 调节HtNSC招募和分化增殖：阿特拉津暴露引发了神经干细胞（HtNSC）向损伤区域的招募，但研究发现，这种招募后的HtNSC在分化和增殖方面可能受到抑制。

5 mg/kg番茄红素处理后，HtNSC向损伤区域的招募明显减少，同时其分化和增殖能力得到显著促进，相关分化和增殖标志物的表达水平明显增加。相比之下，1 mg/kg番茄红素对HtNSC的招募、分化和增殖没有明显的保护作用。

图3. LYC促进受AT暴露抑制的HtNSCs的增殖和分化

5. 减轻HtNSC衰老：阿特拉津暴露导致HtNSC出现衰老迹象，表现为DNA损伤标志物表达增加，衰老标志物表达改变。

5 mg/kg番茄红素干预显著减轻了这些衰老相关的变化，减少了DNA损伤阳性的HtNSC数量，增加了衰老相关标志物阳性细胞的比例，表明番茄红素能够有效减轻阿特拉津诱导的HtNSC衰老。

番茄红素对ISR信号通路的影响

研究人员对小鼠下丘脑组织进行分析后发现，5mg/kg番茄红素处理能够显著降低阿特拉津诱导的SASP相关基因的表达水平，这表明番茄红素具有抑制细胞衰老相关基因表达的作用。进一步研究发现，番茄红素还能抑制ISR信号通路中关键蛋白的磷酸化过程，降低下游转录因子的表达，减少ATF4在HtNSC中的表达，这些结果表明番茄红素对阿特拉津诱导的ISR信号通路激活具有明显的抑制作用。

在体外培养的C17.2细胞实验中，阿特拉津处理导致细胞出现明显的衰老特征，如细胞活力下降、衰老相关β-半乳糖苷酶活性增加等。而番茄红素干预能够显著减轻这些衰老现象，与使用ISR信号通路抑制剂GSK和ISRIB的效果相似。具体表现为番茄红素处理后，细胞衰老相关标志物的表达水平降低，细胞的分化和增殖能力得到恢复，同时ISR信号通路相关蛋白的表达和磷酸化水平也受到抑制。这些结果有力地证实了番茄红素通过抑制ISR信号通路来减轻阿特拉津诱导的HtNSC衰老。

图4. LYC通过抑制ISR信号通路来减轻AT诱导的C17.2 NSC细胞衰老

总体而言，本研究结果显示，番茄红素对阿特拉津诱导的不良影响具有多方面的改善作用。在小鼠体内，其减轻了阿特拉津导致的下丘脑病理损伤，如缓解核解体、抑制小胶质细胞活化、改善髓鞘和线粒体损伤；增加了完整及成熟神经元数量；调节了下丘脑神经干细胞（HtNSC）的招募、分化与增殖，减少其衰老。在细胞层面，通过抑制整合应激反应（ISR）信号通路，减轻了阿特拉津诱导的C17.2神经干细胞衰老。

该研究揭示了番茄红素预防和缓解神经干细胞衰老的机制，为开发治疗神经退行性疾病的新疗法提供依据，也为后续研究提供方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chen J, Dai XY, Li XW, Tang YX, Xu XW, Li JL. Lycopene mitigates atrazine-induced hypothalamic neural stem cell senescence by modulating the integrated stress response pathway. Phytomedicine. Published online September 30, 2024. doi:10.1016/j.phymed.2024.156114