Pharmacological Research：DNMT2/TRDMT1的生物学功能、分子途径及药效性

5-甲基胞嘧啶(M5-C)是DNA和RNA分子中最常见的表观遗传修饰之一，在动物发育和疾病发病机制中发挥着重要作用。目前，哺乳动物DNA M5 C主要由两种DNA甲基转移酶(DNMT1和DNMT3)催化。哺乳动物RNA M5 C甲基转移酶(RNMTs)分为两个家族：TRDMT1/DNMT2和NSUN(NOL1/NOP2/SUN结构域，包含7个成员NSUN1-NSUN7)。

由于与其他DNMT序列相似，DNMT2/TRDMT1最初用作DNMT。Pmt1作为一种DNMT2/TRDMT1同源物，于1995年首次在裂殖酵母(Schizosaccharmyces pombe，S.pombe)中被发现，后来在盘状鞭毛菌(Dictyostelidiscoideum，D.discoideum)和溶组织内阿米巴(Enamoeba Organolytica，E.Organolytica)中发现的相应同源物分别被命名为DnmA和Ehmeth。

出乎意料的是，该酶在体外具有微弱的dna甲基化活性，体内活性主要在低等动物中发现。纯化的人DNMT2/TRDMT1被创新性地报道为对酶沉默的小鼠、黑腹果蝇和拟南芥的tRNAAsp胞嘧啶-38(C38)进行甲基化。令人振奋的是，越来越多的研究已经确定，哺乳动物的DNMT2/TRDMT1和其他物种的一些同源物可以在体内修饰tRNAAsp、tRNAGly、tRNAVal和tRNAGlu的C38。

据报道，DNMT2/TRDMT1在哺乳动物配子发生和植入前胚胎发育以及受精后发育过程中特异表达。在埃及伊蚊幼虫阶段很难检测到DNMT2/TRDMT1转录本。Aegypti)和红粉甲虫，但其在两种成虫中的表达明显上调。

与全身其他器官相比，DNMT2/TRDMT1在哺乳动物(人、成年牛和小鼠)和昆虫(黑腹鼠、埃及伊蚊和红粉甲虫)的卵巢和睾丸中表达增强。已报道的转录组数据显示DNMT2/TRDMT1在各种病毒感染患者中的表达变化，包括艾滋病毒、登革热、乙肝、丙型肝炎、SARS-CoV2和甲型H5N1流感病毒。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107222

近日，来自蚌埠医科大学的研究者们在Pharmacological Research杂志上发表了题为“Biological function molecular pathways and druggability of DNMT2/TRDMT1”的文章，该研究揭示了DNMT2/TRDMT1的生物学功能、分子途径及药效性。

5-甲基胞嘧啶(M5-C)是DNA和RNA分子中最常见的表观遗传修饰之一，在动物发育和疾病发病机制中发挥着重要作用。有趣的是，与其他M5 C DNA甲基转移酶(DNMT)不同的是，DNMT2/TRDMT1具有双底物专一性，并采用与RNA甲基化相似的DNMT催化机制。

DNMT2/TRDMT1活性所产生的分子相互作用信号通路

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此外，它还广泛参与多种生理调节过程，如基因表达、蛋白质精确合成、免疫反应和疾病发生等。因此，深入了解DNMT2/TRDMT1的表观遗传学机制和功能，可能会为难治性疾病的治疗提供新的策略。

本文就DNMT2/TRDMT1的时空表达模式和翻译后修饰的研究进展作一综述，并对底物特性、催化识别机制、DNMT2/TRDMT1相关基因或蛋白、药理应用和抑制剂开发等方面的研究进展作一综述。这篇综述将为靶向DNMT2/TRDMT1治疗寄生虫病、病毒和肿瘤疾病的药理设计提供线索。

DNMT2/TRDMT1治疗寄生虫、病毒和肿瘤疾病的药理作用机制

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2024.107222

近年来，人们逐渐认识到DNMT2/TRDMT1的生理功能与疾病发生的相关性，但针对该酶的药物开发仍处于萌芽阶段。因此，寻找关键的先导化合物是目前的主要工作。一些具有特定抑制作用的化合物不仅可以作为药物治疗疾病，还可以作为活性探针，探索该酶化学敲除后的RNA甲基化功能。然而，它们的化学合成复杂且昂贵。

根据DNMT2/TRDMT1的时空表达模式和生理调节功能，其抑制物应禁止用于婴儿、孕妇和准备怀孕的夫妇。此外，对于肝功能和心脏功能不佳的患者，应谨慎使用这些抑制剂。即便如此，这些化合物的毒性、可药性、药效学和药代动力学仍有待在细胞和动物模型中进行研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Huari Li et al. Biological function molecular pathways and druggability of DNMT2/TRDMT1. Pharmacol Res. 2024 May 21:205:107222. doi: 10.1016/j.phrs.2024.107222.