2023年8月Cell期刊精华

2023年8月份即将结束，8月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.两篇Cell和两篇Cancer Cell揭示驱动多种癌症生长的关键蛋白及其调控方式

doi:10.1016/j.cell.2023.07.014; doi:10.1016/j.cell.2023.07.013; doi:10.1016/j.ccell.2023.07.013; doi:10.1016/j.ccell.2023.06.009

在四项新的研究中，来自美国华盛顿大学、布罗德研究所、杨百翰大学和世界各地其他机构的研究人员的领导下，临床蛋白质组肿瘤分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）研究了驱动癌症的关键蛋白及其调控方式。他们完成了对多种肿瘤类型中驱动癌症的蛋白的深入分析，而这些信息仅靠基因组测序是无法评估的。了解了蛋白在癌细胞中的运作方式，就有望开发出阻断驱动癌症生长的关键蛋白的新疗法，或触发对癌细胞产生的异常蛋白的免疫反应的疗法。相关研究结果于2023年8月14日发表在Cell期刊和Cancer Cell期刊的四篇论文中，论文标题分别为“Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states”、“Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation”、“Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin”和“Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.014。

华盛顿大学医学教授Li Ding博士说，“在我们开发更好的癌症疗法的努力中，这种对驱动肿瘤生长的蛋白的新分析是继癌症基因组测序之后的下一步。通过过去的癌细胞基因组测序工作，我们确定了近 300 个驱动癌症的基因。如今，我们正在研究这些癌基因启动的机制的细节---它们所产生的蛋白及其调控网络实际上进行着导致细胞分裂失控的工作。我们希望这项分析能成为癌症研究人员开发多种肿瘤类型新疗法的重要资源。”

这些作者分析了涉及10种不同类型癌症的约1万种蛋白。Ding强调了大量数据在这类分析中的重要性；其中许多重要的癌症驱动蛋白在任何一种癌症中都很罕见，如果对每种肿瘤类型进行单独研究，就不可能发现这些蛋白。这项分析包括两种不同类型的肺癌以及结直肠癌、卵巢癌、肾癌、头颈癌、子宫癌、胰腺癌、乳腺癌和脑癌。

Ding说，“许多导致癌症的蛋白存在于多种肿瘤类型中，但出现频率很低。当我们对多种癌症类型进行综合分析时，我们就能提高检测导致癌症生长和扩散的重要蛋白的能力。这种综合分析还能让我们找出驱动不同类型癌症的主要共同机制。”

2.Cell：重大进展！一种切割宿主细胞ATP的免疫策略可以保护细菌和更高级的生物免受病毒感染

doi:10.1016/j.cell.2023.07.020

尽管用 ATP 分子给细胞储存能量至关重要，但是如今人们发现，让它们释放能量也同样重要，甚至可以挽救生命。在一项新的研究中，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究人员描述了一种新的蛋白家族，该蛋白家族的成员能够消耗细胞的能量，从而保护细胞免受入侵者的伤害。他们发现这种以前未知的免疫机制并不仅仅存在于单细胞生物中。这种机制在10多亿年的进化过程中是保守性的，从珊瑚到蜜蜂在内的许多生物都利用它。相关研究结果发表在2023年8月17日的Cell期刊上，论文标题为“A conserved family of immune effectors cleaves cellular ATP upon viral infection”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.020。

在这项新的研究中，这些作者重点研究了一个引起他们注意的基因---它神秘地使噬菌体自我复制和感染菌落其他部分的能力失效。他们发现，这个神秘的基因编码一种蛋白，该蛋白能切割并永久性地破坏 ATP 分子，从而使入侵的噬菌体无法获得自我复制所需的能量。这就是一种有效的免疫策略。他们推断，该基因在细菌免疫系统中发挥着关键作用：如果没有该基因，感染细菌的噬菌体的复制速度会快100倍。

Sorek实验室研究员François Rousset博士说，“降低细胞中的 ATP 水平是一种简单而高明的策略。噬菌体在没有能量的情况下无法复制，而细菌在任何情况下都会受到感染并即将死亡，因此最好是耗尽自己的能量，防止噬菌体复制并扩散到菌落的其他部分。”

这些作者还发现，在某些情况下，耗尽 ATP 会影响噬菌体的控制系统，使这种控制系统在有机会复制之前过早地破坏细菌细胞膜。这就避免了对菌落造成更大范围的破坏。令人吃惊的是，这种策略比人们想象的要普遍得多。他们扫描了数万种细菌的基因组数据库，发现了 1000 多个以类似方式起作用的免疫基因。

3.Cell：新研究揭示了小鼠大脑衰老的基因“指纹”

doi:10.1016/j.cell.2023.07.027

大多数人到了中年都会出现记忆力和认知能力减退，但科学家们并不清楚大脑中发生的导致这种情况的分子变化。如今，在一项以小鼠为对象的新研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员确定最明显的变化发生在白质（white matter）中，其中白质是一种神经系统组织，是在大脑中传递信号不可或缺的部分。他们还研究了两种影响大脑某些区域的治疗方法---限制热量摄入和输注年轻小鼠的血浆，而来自年轻小鼠的血浆似乎能减缓与年龄有关的衰退。相关研究结果于2023年8月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.027。

这些作者对59只3至27个月大的雌性和雄性小鼠大脑两个半球的15个区域进行了取样。他们对小鼠大脑每个区域中发现的细胞表达的重要基因进行了鉴定和排序。他们确定了 82 个基因，这些基因在 10 个或更多区域中经常出现且浓度各不相同。他们利用这些基因制定了一个共同的衰老评分，评估大脑不同区域的基因活动如何随着年龄的增长而变化。

这些作者发现，在 12 个月和 18 个月大的小鼠中，白质的基因表达变化最早也最明显，其中白质位于大脑深部，含有受白色髓鞘保护的神经纤维。根据Wyss-Coray的说法，这些小鼠的年龄（以鼠年计算）与 50 多岁的人差不多。

4.Cell：中国科大朱书课题组揭示蛋白Gasdermin D在小肠对食物的免疫耐受中的作用

doi:10.1016/j.cell.2023.05.027

肠上皮细胞（intestinal epithelial cell）是宿主细胞与大量外来抗原之间的主要屏障；目前还不清楚肠上皮细胞如何诱导针对病原体的保护性免疫，同时保持对食物的免疫耐受。在一项新的研究中，中国科学技术大学生命科学学院教授朱书（Zhu Shu）课题组阐明了蛋白Gasdermin D（GSDMD）在小肠对食物的免疫耐受中的作用。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in small intestine”。

GSDMD是引发细胞焦亡（pyroptosis）的蛋白，引起了科学家们的广泛关注。当细胞受到病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern, PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern, DAMP）的刺激时，细胞内的信号受体会激活caspase-1/4/5/8/11，导致GSDMD的N端裂解并生成p30片段，从而引发细胞裂解，并通过炎性体（inflammasome）的形成引发细胞焦亡和炎症因子的释放。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.05.027。

这些功能主要是在探索髓系细胞（myeloid cell）时发现的，而 GSDMD 在生理条件下广泛表达于多种组织和器官，包括这种蛋白作为 gasdermin 家族成员高度表达的小肠。GSDMD的非细胞焦亡功能及其在肠道中的特殊生理作用需要进一步探索。

在这项新的研究中，朱书课题组对生理条件下不同组织细胞中的 GSDMD 进行了蛋白印迹分析。他们发现，只有小肠中的肠上皮细胞显示出一种独特的约 13kD 片段。进一步研究发现该片段源自 GSDMD 的 N 端，在 GSDMD 的 D88 处被 Caspase-3/7 切割。他们发现，这种13-kD N 端片段会转运到细胞核，并诱导小肠上段中的肠上皮细胞进行MHCII 分子转录。

5.Cell：成功在小鼠体内构建出人源化肝脏，有望揭示慢性肝病的根源

doi:10.1016/j.cell.2023.07.017

在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学的研究人员在活体小鼠体内构建出功能性“人源化（humanized）”肝脏，这将有助于科学家们找到调节胆固醇水平的人体特异性机制，并有可能治疗困扰美国数千万人的慢性肝病。相关研究结果于2023年8月9日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Humanized mouse liver reveals endothelial control of essential hepatic metabolic functions”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.017。

在这项新的研究中，Flavell实验室副研究员Eleanna Kaffe领导的一个研究团队，利用来自人类肝脏的非实质细胞（non-parenchymal cell, NPC）---包括人体免疫细胞、内皮细胞和星形细胞---和称为肝实质细胞（hepatocyte）的成熟细胞，在小鼠模型中构建出完整的人类肝脏。这些作者说，这种人源化肝脏发育成与健康人肝脏相似的大小调整形状，并具有相似的细胞功能。他们报告说，这种人源化肝脏中的细胞功能也可以通过操作来模拟人类肝纤维化和非酒精性肝病。

这些作者还发现，肝脏的基本代谢受肝脏内皮细胞活动的控制，而肝脏内皮细胞排列在为肝脏供血的血管上。他们说，这些肝脏内皮细胞会分泌一种叫做Wnt的信号分子，它能调节胆固醇向肝细胞的运输，以合成胆汁酸。胆固醇向肝细胞的运输是降低人体血液中过量胆固醇水平的一个重要机制。

6.Cell：重磅！发现第四种基因转导机制！揭示噬菌体介导细菌有害基因转导的新机制---侧向共转导

doi:10.1016/j.cell.2023.07.001

在一项新的研究中，来自新加坡国立大学和英国帝国理工学院的研究人员发现了细菌传播它们的基因的一种新方式，这种方式使细菌的进化速度远远超过了人们以前的理解。这一新见解可能有助于科学家们更好地理解致病细菌如何进化并变得毒性越来越强、对抗生素越来越耐药。相关研究结果发表在2023年8月3日的Cell期刊上，论文标题为“Dual pathogenicity island transfer by piggybacking lateral transduction”。论文通讯作者为新加坡国立大学医学院微生物学与免疫学系助理教授John Chen博士和帝国理工学院传染病系教授José R. Penadés博士。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.001。

目前，已知的转导机制有三种：普遍性转导（generalized transduction）、局限性转导（specialized transduction）和侧向转导（lateral transduction）。侧向转导也是由同一组研究人员在 2018 年发现的（Science, 2018, doi:10.1126/science.aat5867，详细报道参见生物谷新闻：Science：重磅！发现第三种迄今为止最为有效的细菌抗生素耐药性获得途径---侧向转导），其效率至少是下一个最强大的转导机制---普遍性转导---的1000倍。

这种新的转导过程被称为侧向共转导（lateral cotransduction），这种细菌进化新频率和速度背后的设计师是金黄色葡萄球菌致病性岛（Staphylococcus aureus pathogenicity island, SaPI）。SaPI是一种利用和寄生噬菌体的自私DNA元件，通常被发现整合在金黄色葡萄球菌分离株的染色体中。

这种新发现的转导过程---侧向共转导---在效率上可与侧向转导相媲美，但在多功能性和复杂性上却超过了后者。据了解，侧向转导只发生在细菌基因组中的休眠噬菌体被重新激活并在溶菌周期（lytic cycle）中开始增殖的时候，而侧向共转导则可能发生在休眠噬菌体重新激活过程和感染新细菌细胞的过程中。

此外，与牺牲自身基因来传递细菌宿主 DNA 的噬菌体不同，SaPI可以通过侧向共转导将自身与细菌 DNA 完全完整地传递。这种非凡的能力使它们能够永久地重复这一过程，从而大大提高了传播细菌基因的效力和效率。

7.Cell：我国科学家揭雌配子控制开花植物受精恢复的新机制

doi:10.1016/j.cell.2023.06.024

在一项新的研究中，由中国科学院遗传与发育生物学研究所的李红菊（Li Hongju）博士领导的一个研究团队揭示了开花植物的雌配子通过分泌花粉管吸引分子来控制受精恢复。他们探讨了为什么胚珠（ovule）在双受精失败后仍能继续吸引花粉管，也为一些植物物种在进化过程中失去助细胞（synergid cell）后的生存提供了分子线索。相关研究结果于2023年7月28日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Central-cell-produced attractants control fertilization recovery”。

受精产生种子对植物繁殖和种子作物产量至关重要。早在1904年，植物学家们就观察到一个有趣的现象，即一个胚珠内会有多个花粉管。这个被称为“受精恢复（fertilization recovery）”的过程被认为是受精失败造成的。据推测，这种受精失败会引发额外花粉管的吸引，从而通过引入更多雄配子来挽救受精过程。然而，它的内在机制并未得到解释。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.06.024。

一般来说，开花植物（也称被子植物）的胚囊包含两个助细胞、两个雌配子（即一个卵细胞和一个中央细胞）和三个反足细胞（antipodal cell）。在过去的二十年中，越来越多的证据表明助细胞在分泌花粉管吸引分子从而促进成功受精方面起着至关重要的作用。科学家们已经提出，如果第一个助细胞未能吸引到含有两个可育雄配子的花粉管，这两个助细胞会给植物第二次恢复受精的机会。

然而，李红菊研究团队最近的研究已表明，拟南芥胚珠在实验中去掉了两个助细胞后，仍能吸引花粉管并结出种子。这一观察结果表明，存在另一种受精恢复机制。

李红菊和杨维才（Yang Weicai）研究团队之前的一项研究已表明中央细胞作为胚乳的前体，对花粉管的吸引也至关重要。为了研究中央细胞能否分泌花粉管吸引分子，这些作者测量了中央细胞中表达的百余种分泌肽的花粉管吸引活性。他们最终发现，其中的两种肽---SALVAGER1（SAL1）和SAL2---具有花粉管吸引活性，并能与花粉管质膜结合。

8.Cell：新研究在小鼠体内确定了5种结肠神经元亚型

doi:10.1016/j.cell.2023.07.007

肠道与大脑之间的联系是一个复杂的双向信号级联，负责维持消化系统的正常工作，一旦它出现崩溃就会造成问题。这个肠道-大脑轴的一个关键部分是结肠，它从食物中提取水分和营养，并将废物排出体外。这一关键器官与一系列肠胃疾病有关，包括便秘、腹泻、疼痛和炎症。

如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院的研究人员首次确定了小鼠结肠中五种不同亚型的感觉神经元，它们向大脑传递信号。他们发现，一些感觉神经元专门感知温和的力量，如物质在结肠中移动，而另一些感觉神经元则感知更强烈的力量，如疼痛。相关研究结果发表在2023年8月3日的Cell期刊上，论文标题为“DRG afferents that mediate physiologic and pathologic mechanosensation from the distal colon”。

这些作者说，如果他们的发现在人类身上得到证实，将有助于科学家们开发出更有效的疗法，来治疗这种结肠-大脑感应系统出错时产生的病症。

论文第一作者、哈佛医学院神经生物学研究员Rachel Wolfson说，“患者经常抱怨胃肠道系统的感觉和疼痛，但我们对支配肠道并使我们对不同刺激作出反应的感觉神经元知之甚少。”

9.Cell：新研究有望预测高级别浆液性卵巢癌是否对标准疗法产生抵抗性

doi:10.1016/j.cell.2023.07.004

尽管手术和化疗取得了进步，但某些类型卵巢癌患者的存活率几十年来并没有显著变化。这意味着一些卵巢癌患者接受的治疗不起作用，因为在治疗前并不清楚哪些肿瘤会有反应。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.004。

在一项新的研究中，来自美国弗雷德-哈钦森癌症中心和温思罗普-洛克菲勒癌症研究所的研究人员为一种潜在的诊断方法指明了方向，这种诊断方法一旦应用于临床，就能确定哪些类型的卵巢癌患者会对标准疗法产生抵抗性，或者说无反应。相关研究结果发表在2023年8月3日的Cell期刊上，论文标题为“Proteogenomic analysis of chemo-refractory high-grade serous ovarian cancer”。

论文共同通讯作者、弗雷德-哈钦森癌症中心的Amanda Paulovich博士说，“我们如今有了一种潜在的64蛋白预测因子（64-protein predictor），它能在患者接受治疗前，以极高的特异性识别出约35%的难治性疾病患者。如果我们能识别出对标准治疗不太可能有反应的患者，临床医生就可能帮助他们接受临床试验。”

10.Cell：弱结合的转录因子在协同作用时效果更好

doi:10.1016/j.cell.2023.07.012

生物工程学家可以定制细胞基因组，从而构建出抗击疾病的“细胞疗法”，但他们发现很难设计出能够激活经过生物工程改造的基因而不会偶尔激活细胞中的某些天然基因的专门激活蛋白：转录因子（transcription factor）。

在一项新的研究中，来自美国莱斯大学、波士顿大学、哈佛医学院、达特茅斯学院和哈佛大学威斯研究所的研究人员发现他们可以使用一种从自然中获得提示的方法来消除这种“脱靶”基因激活。相关研究结果于2023年8月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Cooperative assembly confers regulatory specificity and long-term genetic circuit stability”。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.07.012。

为了确保弱结合的转录因子在被调用时能激活靶基因，Bashor、Khalil及其同事们采用了一种叫做协同组装（cooperative assembly）的现象。在他们的细胞中，一个转录因子只有首先与一个或多个其他转录因子合并形成一个大型蛋白复合物，才能激活它的靶基因。这种组装好的蛋白复合物作为一个整体，激活靶基因。

Bashor说，“我们的设计使它们作为一个群体变得强大，但单独存在时结合能力却很弱。这确保了在它们聚集在一起时才能激活的基因是基因回路中的基因。这样做的结果是，基因回路既能正常工作，又能‘稳定’并长期存在于细胞中。”（生物谷 Bioon.com）