STTT | 中国医学科学院彭小忠/舒鹏程发现DOK6选择性对接神经营养信号转导，抑制周围神经病变

神经活动的几乎所有方面，从神经元和胶质细胞的产生到适当电路的建立和维持，都依赖于细胞内对环境信号(如神经递质、生长因子、激素和其他化学刺激)的精确信号转导。多种信号通路参与这些过程的调控，形成一个复杂而紧密组织的网络，以实现不同的功能结果。受体酪氨酸激酶(RTK)信号被广泛认为在周围神经系统(PNS)的发育和维持中起关键作用，影响周围神经元的轴突和雪旺细胞(SCs)产生的髓鞘。受体酪氨酸激酶(RTK)信号在细胞内区域含有一个催化酪氨酸激酶。RTKs信号转导失调导致多种神经病变。

RTKs是细胞表面受体的一个大家族，通常由生长因子和营养因子激活。激活后，RTKs招募适配器和效应蛋白来促进各种下游细胞内信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)， Janus激酶和信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)，以及PLCγ途径。MAPK级联被细分为至少四个亚家族:细胞外信号相关激酶(Erk1/2)、Erk5、JNK1-3和p38激酶(包括p38α、β、γ和δ)。令人感兴趣的是，多个RTKs利用相似的分子亚群或重叠的下游级联通路来实现不同的生物学结果，如细胞生长、分化、存活和功能。然而，如何实现信号特异性，或者如何产生独特的细胞反应，仍然是一个重大的挑战。

模式图（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）

此外，一些RTK信号复合物也被运输，特别是神经营养因子信号。特异的靶源性神经营养因子(NTs)通过受体介导的内吞作用与受体结合形成信号内体，然后配体-受体复合物依靠动力蛋白和Rab蛋白通过基于微管的运动系统逆行运输，并募集下游分子激活特异的下游途径。值得注意的是，NGF和TrkA的突变，或逆行轴突运输通路组分(如DYNC1H1、RAB7A、KIF1A和DCTN1)的缺陷，可导致遗传性周围神经病变，这些病变具有广谱性，根据所涉及的神经元类型，具有可变的感觉、运动、自主神经和其他器官营养症状，并导致这些纤维的损伤。信号分子的转运控制着它们在转导事件中的精确空间位置，信号级联也影响转运。然而，这两种信号事件的调控机制尚不完全清楚。了解信号转导的组成部分对于揭示潜在的机制至关重要，因为它们的浓度、定位和与其他蛋白质的相互作用对于确定不同的和特定环境的反应至关重要。

该研究发现DOK6是一个参与外周轴突维持的新因子，并发现DOK6的缺失会导致小鼠周围神经病变的典型症状。值得注意的是，Dok6在某些类型的DRG神经元中特异性表达，但在PNS的SCs中不表达，这是轴突髓鞘形成所必需的。从机制上讲，DOK6是促进NT-Trk信号逆行转运和选择性激活MEK/ERK信号通路的关键适配蛋白。这一发现也为驱动周围神经病变的潜在机制提供了新的见解。