警惕!脑脊液途径反义寡核苷酸会引起急性神经毒性

反义寡核苷酸(ASO)是人工合成的单链DNA或RNA序列，可以与靶RNA以Watson-Crick的方式杂交，从而改变RNA的加工过程以调节蛋白质的产生。由于ASO的电荷和大小使其很难通过血脑屏障，因此已开发出通过鞘内注射将ASO直接注入脑脊液(CSF)间隙来治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法。

由于ASO的电荷和大小使其很难通过血脑屏障，因此已开发出通过鞘内注射将ASO直接注入脑脊液(CSF)间隙来治疗中枢神经系统(CNS)疾病的方法。反义寡核苷酸(ASO)是治疗中枢神经系统(CNS)顽固性疾病的有效药物。

对于这种临床应用，神经毒性是一个关键的限制因素。因此，从行为学的角度评估这种神经毒性对于揭示中枢神经系统的症状性功能障碍和阐明其潜在的分子机制具有重要意义。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.010

近日，来自东京医科大学的研究者们在Molecular Therapy Nucleic Acids杂志上发表了题为“Change of intracellular calcium level causes acute neurotoxicity by antisense oligonucleotides via CSF route”的文章，该研究结果证实了ASO神经毒性的行为学特征，并揭示了细胞内游离钙水平的变化是ASO神经毒性作用的机制之一。

反义寡核苷酸(ASO)是治疗中枢神经系统(CNS)顽固性疾病的有效药物。对于这种临床应用，神经毒性是一个关键的限制因素。因此，从行为学的角度评估这种神经毒性对于揭示中枢神经系统的症状性功能障碍和阐明其潜在的分子机制具有重要意义。

在本研究中，研究者利用行为分析方法对通过脑室注射有毒ASO的小鼠的急性神经毒性进行分类和量化。毒性ASO以剂量依赖的方式降低小鼠的意识和运动功能。研究者从机制上分析了调节神经元钙内流的受体或通道调节剂对ASO神经毒性的影响。

促进钙内流的调节剂减轻了ASOS的体内神经毒性，而阻碍钙内流的调节剂则增加了。在一项利用大鼠原代皮质神经元评估细胞内游离钙水平的体外实验中，有毒的ASO降低了钙水平。

静脉注射ASOS后可引起低活性神经毒性

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2022.12.010

本研究已经建立了一种行为评估方法，用来表征I.C.V。给予ASO诱导的中枢神经系统毒性，研究者揭示了其潜在的机制之一，即钙离子的介导。研究者认为额外给予钙通道激动剂或AMPAR激动剂可以在不降低靶基因沉默效果的情况下减轻ASO的神经毒性，这是一种有希望的策略，可以在体内提高ASOS针对中枢神经系统的治疗指数。

由于ASOS的中枢神经系统毒性是其临床应用的关键限制之一，本研究结果可能为克服这一局限性提供新的见解，扩大治疗窗口，并将导致开发ASOS靶向中枢神经系统疾病的新策略和新技术。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Chunyan Jia et al. Change of intracellular calcium level causes acute neurotoxicity by antisense oligonucleotides via CSF route. Mol Ther Nucleic Acids. 2022 Dec 23;31:182-196. doi: 10.1016/j.omtn.2022.12.010.