Nature：百万倍速造“迷你肝”！日本团队取得突破性类器官技术

肝脏是人体代谢的“中央处理器”，肩负着将营养转化为能量、储存脂肪、解毒排毒等关键使命。然而，全球超三分之一人口正面临代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）的威胁，这种疾病会逐步蚕食肝脏功能，甚至引发肝衰竭。如何破解肝细胞“实验室难养”的困局，成为再生医学领域的重大挑战。

近日，日本庆应义塾大学研究团队在《自然》杂志（2025年4月16日在线发表）上公布了一项颠覆性成果：他们成功利用患者冷冻保存的成体肝细胞，培育出功能完备的肝细胞类器官，并在3-4周内实现百万倍级扩增，同时完整保留代谢、解毒、合成蛋白等核心功能。论文通讯作者Toshiro Sato教授激动地表示：“这是我们离‘人造迷你肝脏’最近的一次！”

突破瓶颈

传统肝细胞类器官培养面临两大难题：要么增殖能力有限，要么为求存活牺牲功能——肝细胞在实验室中极易“叛变”为胆管样细胞，功能仅能维持1-2周。研究团队从肝癌基因组学中获得灵感，发现抑瘤素M（Oncostatin M, OSM）联合STAT3信号通路激活是破局关键。

“OSM就像一把精准的‘分子钥匙’，既能打开肝细胞增殖的开关，又牢牢锁住它们的‘肝脏身份’。”论文第一作者Ryo Igarashi解释道。实验显示，OSM处理后的类器官持续增殖3个月，存活半年仍能分化，且成功抑制了YAP信号通路导致的胆管化生（一种“细胞身份迷失”现象）。更令人惊叹的是，单个人类肝细胞即可生成类器官，扩增效率高达10%-30%，媲美其他组织干细胞。

“迷你肝”交出满分答卷

研究团队进一步开发激素诱导分化方案，让类器官“毕业”为成熟肝细胞。分化后的类器官不仅形成胆汁毛细管网，还展现出六大核心功能：

代谢王者：高效合成葡萄糖、尿素、胆固醇、甘油三酯，产能甚至超越原代肝细胞；

解毒专家：细胞色素P450酶活性与人体肝细胞持平，精准模拟药物代谢与毒性反应；

蛋白工厂：白蛋白分泌量达人体水平（50-150 μg/天/百万细胞），凝血因子产量飙升；

脂质管家：自主生成脂滴，PPAR激动剂可逆转脂肪堆积，为MASLD药物筛选提供理想模型；

再生黑科技：移植至肝损伤小鼠体内后，类器官全面“接管”肝功能，修复代谢分区结构；

基因编辑平台：成功敲除G6PC、OTC等基因，精准模拟糖原累积症、尿素循环障碍等遗传病。

OSM-STAT3促进人类肝细胞类器官的稳定扩增

冷冻肝细胞或成“生命种子”

当前肝移植面临严峻供需矛盾——供肝存活窗口短，冷冻肝细胞复苏后增殖能力差。而这项研究为破解难题提供了新思路：将冷冻肝细胞转化为类器官，可唤醒其“再生潜能”，成为移植的优质原料。Sato教授展望：“若实现千万倍级扩增，类器官移植或彻底改变肝衰竭治疗格局。”

药界长期依赖原代肝细胞进行毒性测试，但这类细胞每瓶售价高达10万-30万日元（约合5000-15000元人民币），且活性仅维持数天。相比之下，类器官成本低廉、批次稳定，更可模拟真实疾病状态（如自主脂质生成而非人工注射）。研究团队已用类器官成功测试对乙酰氨基酚毒性，灵敏度超越传统模型。

“这项研究不仅是一篇论文，更是一场肝脏研究的范式革命。” 业内专家评价，随着类器官扩增技术与基因编辑的结合，个性化肝病治疗、药物精准筛选乃至“人造肝脏”的愿景正加速照进现实。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ryo Igarashi et al, Generation of human adult hepatocyte organoids with metabolic functions, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-08861-y.