AJHG：科学家识别出人类先天性心脏病发生的隐藏遗传原因

先天性心脏病（CHD，Congenital heart disease）是一种最常见的先天性异常，也是婴儿发病率和死亡率的主要原因，尽管在过去几十年里科学家们对引起先天性心脏病的单基因病因进行了广泛的研究，但仍有高达55%的病例缺乏分子诊断，利用高通量测序数据来研究双基因相互作用（寡基因相互作用的最简单形式）也能帮助阐明导致这一疾病发生的其它遗传性因素。

近日，一篇发表在国际杂志The American Journal of Human Genetics上题为“Deciphering the digenic architecture of congenital heart disease using trio exome sequencing data”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究识别出了或能导致先天性心脏病发生的新型遗传相互作用。

研究者Yuval Itan表示，先天性心脏病是一种常见的出生缺陷，我们的研究揭示了双基因遗传（digenic inheritance）的潜力，即两个基因能共同作用引起疾病，旨在扩展对先天性心脏病发生遗传基础的理解。通过识别这些基因对以及其综合效应，我们就能发现此前隐藏的遗传风险，从而就能帮助提高诊断准确度并为开发新型个体化疗法策略开辟新的路径。

先天性心脏病是一种在全球影响着数百万人健康的最常见的先天性异常，通过分析来自儿科基因组联盟（PCGC，Pediatric Genomic Consortium）中受影响和未受影响儿童机体中的三重基因组测序数据（trio exome sequencing data），研究人员识别出了10个与先天性心脏病发生相关的新型基因对。Meltem Ece Kars博士指出，我们的研究表明，基因相互作用（而不是单基因因素）在先天性心脏病发生中扮演着重要角色，通过开发新方法来揭开这些相互作用，我们就能扩大遗传研究的范围，从而有望帮助改善对先天性心脏病的诊断并增强风险评估以及进行更为明智的遗传咨询。

随着临床遗传测试技术的进步，整合双基因模型就能显著改善疾病的诊断率，并为患者和家庭提供更为清晰的病情并指导靶向性疗法和干预措施的开发。此外，研究人员还利用一种强大的计算方法来识别能共同作用引起先天性心脏病的基因对，这种创新性的方法或能改变科学家们利用遗传学研究复杂疾病的方式，并能为揭示遗传学在疾病发生中扮演的关键角色提供更为深入的见解。这项研究还能推动对其它复杂疾病进行遗传诊断铺平了道路，有了这一工具，研究人员就能为未来深入研究影响一系列人类疾病的遗传相互作用提供一种框架。

下一步研究人员计划将这种双基因方法应用到传统利用单基因模型进行研究的其它疾病组中，或许有望解释这些疾病中得以一些缺失的遗传特性。最终研究人员旨在将这种双基因方法扩展到一种强大的多基因框架中，从而识别出患者体内的多种致病突变和基因。研究者Kars表示，我们的发现有望改善遗传诊断并提供更好的风险评估，最终有望指导开发针对先天性心脏病患者的个体化疗法的开发。

综上，本文研究揭示了双基因相互作用在人类先天性心脏病发病机制中的潜在作用，并为尚未解决的分子诊断提供新的见解，同时将这种双基因方法应用到其它疾病队列中也能显著提高遗传发现率。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Meltem Ece Kars,David Stein,Peter D Stenson, et al. Deciphering the digenic architecture of congenital heart disease using trio exome sequencing data, The American Journal of Human Genetics (2025). DOI:10.1016/j.ajhg.2025.01.024.