Science：从结构上揭示RNA调节PRC2失活机制

每个人类细胞都有一套完全相同的基因。在我们的细胞深处，一个名为 PRC2 的分子机器在决定哪些细胞成为心脏细胞、哪些细胞成为脑细胞、哪些细胞成为肌肉细胞或皮肤细胞的过程中起着至关重要的作用。

如果这个分子机器缺失或损坏，胎儿就无法正常发育。如果它发生突变，细胞就会不受控制地生长，癌症就会出现---这使得 PRC2 成为药物开发者热衷的对象。

在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学博尔德分校和哈佛医学院的研究人员提供了一个前所未有的视角，研究PRC2（polycomb repressive complex 2, 多聚核抑制复合物2）是如何发挥作用的，特别是核糖核酸（RNA）是如何帮助它开启和关闭基因的。这些发现为人们为发育如何发生提供了新的见解，并为开发治疗血癌、胰腺癌、结肠癌、白血病和小儿肿瘤等难治癌症的新疗法铺平了道路。相关研究结果发表在2023年9月22日的Science期刊上，论文标题为“Structural basis for inactivation of PRC2 by G-quadruplex RNA”。

论文共同通讯作者、科罗拉多大学博尔德分校生物化学助理教授 Vignesh Kasinath 说，“我们知道 PRC2 对发育和维持细胞身份极为重要，我们也知道 RNA 对它有调控作用。但从机理上讲，我们并不知道这是如何调控的。”

在这项新的研究中，Kasinath实验室与诺贝尔奖获得者Thomas Cech及其同事们合作，利用最先进的“低温电镜”技术拍摄了PRC2的活动过程。这项技术是将样品冷冻到极低的温度，以保存其原始结构，然后用电子束以超过光速的速度照射样品，以生成超高分辨率的三维图像。

先前的研究表明，这种由多种蛋白组成的酶复合物是一种有效的基因沉默剂，能有效地关闭对基因组特定区域的访问，从而使干细胞分化成特定的细胞类型。例如，在开始发育的心脏细胞中，它在抑制可能会引导心脏细胞成为肾脏细胞或肝脏细胞的基因方面发挥作用。这种情况是如何发生的，仍然是个谜。

论文第一作者、Cech实验室博士后宋嘉瑞Jiarui Song说，“如果把PRC2看作一辆汽车，我们知道它到达目的地时会发生什么，但我们不知道如何把它开到目的地。”

在冻结帧中捕捉发育

为了找出答案，这些作者在实验室中合成了 PRC2 和 RNA，并利用科罗拉多大学博尔德分校最先进的 Titan Krios 电子显微镜设备（该设备能让人们在原子水平上对分子进行成像）首次拍摄了 PRC2 和 RNA 结合在一起的照片。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh0059。

他们发现，当一个RNA分子抓住两个PRC2蛋白时，它会像蛤壳一样以RNA为铰链将它们夹住，本质上是将它们的表面粘合在一起，这样它们就不能与DNA相互作用。这样，RNA 就能有效地使这种基因沉默剂沉默，使基因组中某些区域的基因继续启动，而其他区域的基因则保持“关闭”状态。Kasinath说，“RNA本质上就像一个检查点，确保PRC2只作用于基因组的某些区域。”

通过在斑马鱼身上进行生物化学实验和其他实验，这些作者证实了他们在显微镜下看到的活细胞中的情况。

这项研究首次在分子水平上确定了 RNA 如何调控 PRC2 的活性，为更有效地靶向治疗 PRC2 调控存在缺陷的疾病铺平了道路。Kasinath说，“了解这一机制有助于开发新一代基于RNA的疗法。这项研究奠定了这一基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Jiarui Song et al. Structural basis for inactivation of PRC2 by G-quadruplex RNA. Science, 2023, doi:10.1126/science.adh0059.

2. How silencing a gene-silencer could lead to new cancer drugs
https://medicalxpress.com/news/2023-09-silencing-gene-silencer-cancer-drugs.html