Cell Stem Cell：临床前研究表明经过基因改造后TGFβ信号受损的NK细胞可有效杀伤肝细胞癌

在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现发现作为最常见的死亡率很高的肝癌形式，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）可以通过一种创新的人诱导性干细胞（iPSC）衍生疗法进行更好地靶向治疗。相关研究结果于2024年7月9日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells”。

这种疗法尚未在患者身上进行研究，它涉及在实验室对自然杀伤（NK）细胞---能摧毁肿瘤细胞的白细胞---进行改造，使之更有效地对抗肝细胞癌（HCC）——最难治疗的实体瘤类型之一。

经过基因改造的NK细胞疗法不像表达嵌合抗原受体 (CAR) 的T 细胞（CAR-T细胞）疗法——一种相对较新的个性化免疫疗法，那样需要个性化。这项新的研究表明，这意味着NK细胞疗法可能能够批量生产，并为患者准备就绪，使之可以立即开始治疗。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院教授Dan Kaufman博士说，“在某种程度上，所有肿瘤细胞，也许肝细胞癌更是如此，都会抑制试图杀死它们的免疫细胞。这是CAR-T细胞等一些免疫疗法治疗实体瘤不如治疗血癌成功的一个关键原因——免疫抑制性肿瘤微环境。”

Kaufman和他的团队制造了人iPSC衍生的NK细胞，它们中的转化生长因子β（TGFβ）受体失去功能。HCC肿瘤和肝脏一般都大量含有损害免疫功能的TGFβ，它既能抑制免疫细胞的活性，又能使癌症增殖。

图片来自Cell Stem Cell, 2024, doi:10.1016/j.stem.2024.06.009

他们发现TGFβ受体未失去功能的典型NK细胞就如CAR T细胞一样，在对抗癌症方面并不十分有效。他说，“这些肿瘤具有很强的抵抗力，当我们把它们植入小鼠体内时，它们会生长并杀死小鼠。”在人类中，HCC患者的五年生存率不到 20%。

他说，然而，当这些作者对这些经过改造的NK细胞进行抗癌测试时，“我们获得了非常好的抗肿瘤活性，并大大延长了存活时间”。

Kaufman说，“这些实验表明，阻断转化生长因子β至关重要，至少对NK细胞是这样，但我认为对CAR-T细胞也是如此。如果通过阻断这种抑制途径释放 NK 细胞，它们应该能很好地杀死癌症。”

Kaufman预计，他的团队的发现将体现在许多研究小组和公司的临床试验中，无论他们是在研究CAR-T细胞或NK细胞疗法，还是在对抗HCC或其他具有挑战性的实体瘤类型。他说，“任何开发此类实体瘤疗法的人都应该努力抑制转化生长因子β的活性，以提高癌症杀伤力，实现有效的抗肿瘤活性。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jaya Lakshmi Thangaraj et al. Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells. Cell Stem Cell, 2024, doi:10.1016/j.stem.2024.06.009.