Cancer Cell：于强团队发现增强实体瘤免疫治疗效果的新靶点——P4HA1

成功的免疫治疗依赖于肿瘤内和全身免疫，而大多数癌症患者中尚未实现这一目标。

2024年12月26日，新加坡科技局基因组研究院于强团队（马世俊、Ong Li Teng、蒋泽民为共同第一作者）在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Targeting P4HA1 promotes CD8 T cell progenitor expansion towards immune memory and systemic antitumor immunity 的研究论文。

该研究揭示了脯氨酰羟化酶P4HA1在CD8⁺ T细胞分化和耗竭中的重要调控作用，为克服当前免疫检查点阻断疗法及CAR-T细胞疗法等癌症免疫疗法在实体肿瘤中的局限性提供了一个全新的T细胞治疗靶点。

在这项最新研究中，研究团队发现，编码脯氨酰-4-羟化酶1的P4HA1基因，是CD8⁺ T细胞分化的关键调控因子，在肿瘤引流淋巴结（TDLN）和缺氧的肿瘤微环境中强烈上调。

P4HA1在线粒体中积累，通过异常的α-酮戊二酸和琥珀酸代谢破坏三羧酸循环（TCA），促进线粒体功能障碍和耗竭，同时抑制祖细胞扩增。而靶向P4HA1增强了过继性和内源性TCF1+ CD8+ T祖细胞扩增，同时减轻了其在肿瘤、TDLN和血液中的耗竭，使显著和持久的全身抗肿瘤免疫成为可能。

该研究的核心发现：

• P4HA1在CD8⁺ T细胞活化和耗竭时表达上调；

• P4HA1通过干扰三羧酸循环诱导线粒体功能障碍和T细胞耗竭

• 靶向P4HA1促进了祖细胞CD8⁺ T细胞的扩增，增强了全身抗肿瘤免疫；

• P4HA1+ CD8⁺ T细胞亚群是肿瘤进展和免疫监测的生物标志物。

研究团队认为，肿瘤中CD8⁺ T细胞的P4HA1诱导调控了免疫逃逸程序，为实体瘤的系统性免疫治疗提供了一个全新的T细胞治疗靶点。