Cell：新研究发现DNA复制的一种关键质量控制机制

人体细胞分裂时，必须首先准确复制它的DNA。DNA 复制工作是所有生物体内最重要的过程之一，充满了突变的风险，可能导致细胞死亡或癌症。

如今，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和英国利兹大学的研究人员发现了细胞中的一种多蛋白“机器”，它能帮助控制 DNA 复制的暂停或停止，以确保DNA复制的顺利进行。这一发现加深了人们对DNA复制的理解，有助于解释一系列令人费解的遗传疾病，并可能为未来开发针对神经和发育疾病的治疗方法提供信息。相关研究结果于2024年3月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“The SPATA5-SPATA5L1 ATPase complex directs replisome proteostasis to ensure genome integrity”。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学系教授Roger Greenberg 博士说，“我们发现了细胞中的一种关键质量控制机制。我们体内每天都有数万亿个细胞进行分裂，这就需要准确复制我们的基因组。我们的研究描述了一种调节复制 DNA 中蛋白稳定性的新机制。我们如今对这一复杂生物过程中的一个重要步骤有了更多的了解。”

DNA“滞后链（lagging strand）”复制的不解之谜

DNA 复制过程由多种具有高度专业化功能的蛋白复合物完成，包括 DNA 的解旋和两条解旋的DNA 链的复制。这个过程类似于工厂的装配线，由大量摺皱的数据线组成的球被解开，允许特定的片段被修剪和复制。生物学家对这一过程如何开始和进行了解颇多，但对其如何停止或暂停却知之甚少。

先前的研究已确定了一些蛋白，它们通过诱导 DNA 复制组分在一条 DNA 链——前导链（leading strand）上的分解和再循环，来阻止该链上的复制。另一条DNA链——滞后链上的DNA复制是如何停止的，一直是个谜。

图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.03.002

在这项新的研究中，这些作者利用低温电镜、基于CRISPR的突变分析和其他先进技术，确定了一种蛋白复合物，这种复合物在滞后链的复制停止过程中发挥着核心作用。他们发现这种称为 55LCC 的四蛋白机器能与 DNA 及其相关的复制复合物结合。在两种称为 ATP 酶的马达样酶（motor-like enzyme）的驱动下，55LCC 似乎能让原本紧密折叠的复制复合物去折叠，使其被蛋白切割酶切碎并清除。

这些实验表明，55LCC 的这种停止或暂停功能对于 DNA 复制的顺利进行至关重要。这些作者发现当55LCC缺失时，DNA复制很可能会被卡住，受影响的细胞会停止分裂。

Greenberg说，“我们最终看到这些细胞的基因组稳定性发生了巨大变化，因为它们的染色体在细胞分裂过程中无法正常分离。”这些作者猜测55LCC不仅可能参与调节与细胞分裂相关的DNA复制过程，还可能在DNA损伤性病变阻断DNA复制时也是如此。

基础科学发现的临床意义

众所周知，构成55LCC的酶的遗传突变与儿童综合症有关，包括听力损失、认知和运动障碍以及癫痫。这些作者在实验中发现，这些致病突变往往会降低55LCC的结构稳定性或影响它与其他蛋白的相互作用。

Greenberg说，“这项研究有望标志着人们开始更深入地了解这些严重的神经发育综合征。最终，这一发现的影响可能会更广泛。它可能导致人们找到缓解与包括癫痫、听力损失、智力迟钝和骨髓功能不全在内的55LCC功能障碍综合征相关的临床问题的方法。”

55LCC还可能成为蛋白循环利用的一种更普遍的工具，其中蛋白循环利用是对细胞健康至关重要的另一个过程。Greenberg和他的团队正在继续研究 55LCC 的作用机制和调控方式，包括了解让55LCC 变得活跃并开始让DNA 复制复合物去折叠的精确信号。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vidhya Krishnamoorthy et al. The SPATA5-SPATA5L1 ATPase complex directs replisome proteostasis to ensure genome integrity. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.03.002.

Scientists discover a key quality-control mechanism in DNA replication
https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2024/march/discovering-a-key-quality-control-mechanism-in-dna-replication