JCI：黄波团队揭示肿瘤细胞耐药的核心机制

中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在 Journal of Clinical Investigation 期刊上发表了题为：AhR sulfenylation promotes glycogenolysis and rescues cancer chemoresistance 的研究论文，针对化疗药物诱导的活性氧（ROS），阐明肿瘤细胞如何通过启动糖原代谢通路，以增强ROS清除的分子机制，从而揭示肿瘤耐药的根本性原因。

在这项研究中，黄波团队发现，转录因子芳香烃受体（AhR）可以作为细胞内感应ROS水平变化的感受器，ROS水平升高时，AhR第300位点的半胱氨酸（C300）游离的巯基发生亚磺酸化修饰（SH变成S-OH）。随后，被修饰的AhR从HSP90复合物中解离，并被招募到糖原靶向蛋白（protein targeting to glycogen，PTG）上，通过竞争性结合蛋白磷酸化酶（phosphoprotein phosphatase1，PP1）位点，抑制了糖原磷酸化酶（PYGL）的去磷酸化，促进了糖原分解。糖原分解来源的6-磷酸葡萄糖（G6P）流向磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway，PPP）产生的NADPH清除P450s代谢化疗药物产生的ROS，从而使得肿瘤细胞逃避氧化应激致死性攻击，进而诱发肿瘤患者的耐药。

AhR作为肿瘤代谢/免疫中的一个关键分子，针对AhR的多个抑制剂正在进行临床试验。这项研究工作对于AhR导致肿瘤化疗耐药关键机制的阐明，具有重要理论意义和临床价值。

该研究受到了国家自然科学基金（81788201）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021）、国家重点研发计划(2022YFA1206000)等项目的支持。