刘如谦新公司浮出水面，基于噬菌体辅助连续进化，让蛋白质组编辑成为可能

2011 年，刘如谦（David Liu）实验室在 Nature 发表论文，开发了噬菌体辅助连续进化（Phage-Assisted Continuous Evolution，PACE）技术，将M13噬菌体的增殖与待进化的生物分子功能关联在一起，在一天内就实现了数十轮的定向进化，大大提升了进化效率，是定向进化技术发展中里程碑式的重要突破。如今，PACE已被应用于RNA聚合酶、TALEN、Cas9、碱基编辑器（Base Editor）等重要酶类的进化。

据外媒报道，刘如谦近期推出了一家新的初创公司——Resonance Medicine，这家公司计划通过重编程蛋白质切割酶治疗多种疾病。

刘如谦在哈佛大学化学以及化学生物学系和博德研究所主页的介绍中已将 Resonance Medicine 写在了其共同创立的众多公司之列。其主页中还提到了他作为创始人或者联合创始人创办的多家生物技术公司，包括 Beam Therapeutics、Prime Medicine、Editas Medicine、Pairwise Plants、Exo Therapeutics、Chroma Medicine。

来源：博德研究所官网

相关文件以及 Linkedin 上的介绍资料指出，Resonance Medicine 正在研究对酶或蛋白酶进行工程改造以靶向特定蛋白质的技术，这也将这家公司与刘如谦在博德研究所的一项研究联系在了一起。

根据相关文件资料，Resonance Medicine 于 2021 年 4 月注册成立，并于当年 7 月在马萨诸塞州联邦秘书办公室注册。该公司表示将会专注于“蛋白酶相关技术的开发和商业化”。

来源：SEC

据悉，刘如谦等创始人和博德研究所方面暂未回复外媒的多次置评请求。目前，该公司处于隐匿模式，还未正式公开亮相，相关细节也几乎还未披露。不过，Resonance Medicine 公开的领英账号介绍、注册表格以及之前发表的研究论文可以给出一些线索。

刘如谦联合创办，正在招募研发团队

Resonance Medicine 目前已经注册成立近 2 年时间，期间一直以“隐匿模式”运行。根据领英上的资料，这家公司专有的进化平台来自于刘如谦实验室，基于平台技术，能够根据客户指定的治疗靶点快速生成高特异性和高效力的新型蛋白酶。这家公司计划通过重新编程蛋白酶的特异性，彻底改变与蛋白质相关疾病的治疗。

目前，这家公司的团队规模约为 2-10 人左右，在领英上有 574 名粉丝关注了 Resonance Medicine。该公司的主要办公室位于波士顿市中心的温思罗普广场一号。

来源：Linkedin

领英上的公司简介指出，这家公司由刘如谦、其之前的学生 Travis Blum、哈佛大学 Min Dong（董民） 博士以及加州大学旧金山分校（UCSF ）的研究员 Jim Wells 博士共同创办。

联合创始人 Travis Blum 曾在博德研究所刘如谦课题组从事博士后研究，领英上的介绍显示他也是 Resonance Medicine 的资深研究员（Principal Scientist ）；联合创始人 Min Dong 是哈佛大学医学院副教授，他实验室的研究方向是细菌毒素生物学和治疗学，重点关注微生物毒素、细菌发病机制、微生物组和工程治疗性蛋白质等。并基于基础研究开发针对毒素的治疗方法、设计受毒素启发的工具和治疗方法，应用于治疗遗传疾病、癌症、疼痛和其他神经系统疾病等。

另一名联合创始人 Jim Wells 在基础研究和产业转化方面同样经验丰富。他是蛋白质工程、噬菌体展示、基于片段的先导化合物筛选和发现、细胞凋亡和细胞表面蛋白质组学的先驱性人物，拥有 33 年从事药物科学和开发经验。他曾在基因泰克任职 16 年，主导建立了基因泰克的蛋白质工程部门，最早通过定点诱变和噬菌体展示开发和设计酶和蛋白质工程；还联合创办了基于片段的定点药物发现公司 Sunesis Pharmaceuticals，后续加入 UCSF 药学系，帮助创立了小分子发现中心，担任了 8 年的药物化学主席，开发出了多种蛋白降解技术。近期联合创办的“下一代”蛋白降解剂公司 EpiBiologics 正式亮相并宣布获得 5000 万美元 A 轮融资。

创始团队，从左到右分别是 Travis Blum、刘如谦、Min Dong 以及 Jim Wells（来源：各自主页）

除了提到创始人以外，这家公司在注册文件还提到，已经任命眼科药物上市公司 Kala Pharmaceuticals 的战略高级副总裁 Niranjan Kameswaran 为其首席运营官。

现阶段，该公司正在招募研发人员，其领英账号发布了一些招聘启事。当前在招 4 个岗位，包括蛋白质生物化学工程方向的高级科学家、蛋白质进化方向的高级科学家、蛋白质进化和展示技术方向的研究助理/高级研究助理、蛋白质工程方向的研究员/高级研究员。

来源：Linkedin

值得一提的是，这家处于隐匿运营阶段的初创公司极有可能已经获得一些知名资本的支持和投资。注册文件显示，该公司的董事会包括 Newpath Partners 的 Thomas Cahill、F-Prime Capital 的 Jessica Alston、谷歌风投的 Issi Rozen、Arch Venture Partners 的 Kristina Burow 以及 Atlas Venture 的 Kevin Bitterman。

据悉，这 5 家资本都至少投资过一家刘如谦联合创立的生物技术公司。不过，截止目前，这些资本同样未对外媒的置评请求作出回应。

“量身定制的生物疗法”

当前，由于创始人和投资方尚未对置评请求作出回应，公司尚未公开官网和详细资料，尚不清楚 Resonance Medicine 自 2021 年成立以来筹集的资金数额、研究方向、经营阶段等详细情况。

不过，或许可以从这家公司在 2021 年 2 月发布的论文中窥探一些端倪。在 Resonance Medicine 注册成立前 2 个月，刘如谦、Travis Blum、Min Dong 等在 Science 上发表了一篇通肉毒毒素蛋白酶噬菌体辅助进化的研究，这项研究或许可以为该公司的发展方向提供线索，且极有可能也是这家公司的底层科学技术。

来源：Science

公开信息并未明确将该论文与 Resonance Medicine 联系在一起，但注册文件、招聘启事中包含的细节与该论文有一致性。其中，在招岗位的描述中提到了蛋白酶进化、噬菌体进化和展示平台、定向进化和酶表征等等。

在论文中，研究人员开发了一种正负选择噬菌体辅助蛋白酶进化系统（ phage-assisted protease evolution system with simultaneous positive and negative selection），并将其用于修饰三种肉毒杆菌神经毒素（BoNT）轻链蛋白酶。经过修饰的肉毒杆菌素能够有效切割特定底物，且对其他底物没有活性，具有较强的特异性。此前，刘如谦将这种方法称之为“量身定制的生物疗法”。

这为将肉毒杆菌素改造为具有新活性蛋白酶并应用于治疗多种疾病提供了更多可能。更重要的是，这种方法可以根据需求生成具有定制特异性切割能力的蛋白酶，这让编辑蛋白质组成为可能，也是对基因组编辑的发展和补充。

来源：Science

当时，这篇研究的第一作者 Travis Blum 指出，这些发现建立了一个多功能的平台，可以重新编程蛋白酶，并选择性地切割新的治疗靶点，包括体外或者神经元中与疾病相关的蛋白质。或许，正是出于对噬菌体辅助进化系统应用潜力的看好，研究团队在论文发布两个月后，注册成立了 Resonance Medicine 推进这一系统的转化工作。

事实上，刘如谦团队在噬菌体辅助系统研究方面已持续多年。早在 2011 年，刘如谦等就开发出了噬菌体辅助连花进化（phage-assisted continuous evolution，PACE）技术，这种方法可以让蛋白质在 24 小时内进化 60 轮，进化效率是传统方法的大约 100 倍。