多篇研究共同聚焦科学家们在类器官研究领域取得的新成果！

类器官(Organoid)是科学家们应用体外三维培养技术建立的结构和功能上类似于机体器官的小型组织，其具有组织自我更新及可长期培养的特点，在一定程度上能模拟体内器官生理活动和病理变化，能够成为精准医疗、器官移植等研究领域的理想体外载体。本文中，小编整理了多篇研究成果，共同聚焦科学家们在类器官研究领域取得的新成果！

图片来源：Cell Stem Cell, 2021, doi:10.1016/j.stem.2021.07.010。

【1】Cell Stem Cell：利用人诱导性多能干细胞培育出含有视杯的大脑类器官

doi：10.1016/j.stem.2021.07.010

在一项新的研究中，来自德国杜塞尔多夫大学等研究机构的研究人员发现人类诱导性多能干细胞（iPSC）可被用来构建含有一种叫做视杯（optic cup）的眼睛结构的大脑类器官模型。这种大脑类器官自发地从大脑类似区域的前部发育出双侧对称的视杯，从而展示了ipsC在一种高度复杂的生物过程中的内在自我模式形成能力。相关研究结果于2021年8月17日在线发表在Cell Stem Cell期刊上，论文标题为“Human brain organoids assemble functionally integrated bilateral optic vesicles”。

论文通讯作者、杜塞尔多夫大学医院的Jay Gopalakrishnan说，“我们的研究强调了大脑类器官产生原始感觉结构的非凡能力，所产生的原始感觉结构对光敏感，并拥有与身体中发现的细胞类型相似的细胞。这些类器官可以帮助研究胚胎发育过程中大脑-眼睛之间的相互作用，建立先天性视网膜疾病的模型，并为个性化的药物测试和移植疗法产生患者特定的视网膜细胞类型。”人类大脑发育和疾病的许多方面都可以使用源自多能干细胞的三维大脑类器官进行研究，其中多能干细胞可以产生体内的多种细胞类型。科学家们以前曾使用人类胚胎干细胞构建出产生视网膜的视杯，其中，视网膜是眼睛后面的感光组织层。另一项研究已表明，类似视杯的结构可以利用iPSC产生，其中ipsC是成体细胞通过基因重编程回到胚胎干细胞多能状态而产生的。

过去，利用多能干细胞中产生视杯聚焦于产生纯的视网膜。在这项新的研究之前，视杯和其他三维视网膜结构还没有在功能上被整合到大脑类器官中。为了实现这一壮举，Gopalakrishnan和他的团队修改了他们之前开发的将ipsC变成神经组织的实验方案。人脑类器官形成了视杯，它最早在30天内出现，并在50天内成熟为可见结构。这个时间框架与人类胚胎中的视网膜发育相似，可能使得某些类型的发育神经生物学实验更加有效。

【2】Cell：重磅！科学家开发出全球首个自组装的人类心脏类器官！

doi：10.1016/j.cell.2021.04.034

能够形成组织样结构的器官能够改变我们模拟人类发育和疾病发生的能力，除了人类心脏的案例外，谱系特异性的自组装类器官在所有主要的器官中都已经被报道了。日前，一篇刊登在国际杂志Cell上题为“Cardioids reveal self-organizing principles of human cardiogenesis”的研究报告中，来自维也纳生物中心等机构的科学家们通过研究成功利用人类多能干细胞培育出了芝麻大小的心脏模型，成为心脏型类器官（cardioids），其能自发地自组装并形成一个空腔，而并不需要实验支架；这一研究进展就有望帮助科学家们创建一些迄今为止最逼真的心脏器官。

此前，研究人员通过组织工程技术来建立3D心脏类器官，这一方法通常会涉及组装细胞和支架，就好像利用砖头和砂浆来建造房屋一样；但这些工程化的类器官并不具有与人类心脏相同的应对损伤的生理学反应，因此往往不能作为良好的疾病模型。研究者Mendjan说道，组织工程技术对于很多事情都非常有用，比如如果你想对收缩性进行测量等；但在自然界中，器官并不是这样建立的。在胚胎中，器官会通过一种称之为自组装的方式来自发进展；而且在发育过程中，细胞的基本构建会相互作用，随着器官结构的出现和生长，其会四处移动并改变形状。

自组装是自然界如何形成雪花晶体或鸟类的群体性行为的方式，这是很难进行设计的，因为其发生似乎并没有什么计划，但仍然有一些非常强大且有序的东西会出现；器官的自组装要动态地多，而且有很多事情科学家们是并不了解的。这项研究中，研究者Mendjan及其团队就想通过研究在培养皿中通过自我组装来模拟器官的发育过程，他们通过激活参与胚胎心脏发育的所有六种已知的信号通路，以一种特定的顺序来诱导干细胞进行自组装；随着细胞的分化，这些干细胞就开始形成独立的层状结构，这类似于心脏壁的结构；当发育一周后，这些类器官就会自组装形成拥有封闭空腔的3D结构，这是一种类似于人类心脏的自我生长轨迹，此外，研究者还发现，心脏类器官壁样组织能够有节律地收缩，将液体挤压到空腔内部中去。研究者Mendjan说道，或许并不是我们使用的东西与其它研究人员不同，而是我们只使用了所有已知的信号；他还补充道，并非所有通路都需要引导干细胞成为心脏细胞，因此它们或许在体外并非是必需的，但事实证明，所有这些途径都是必要的，其对于使细胞自组装成为一个器官非常重要。

【3】Science：首次揭示胆管类器官可以修复受损的人类肝脏

doi：10.1126/science.aaz6964

在一项新的研究中，来自英国剑桥大学等研究机构的研究人员利用一种技术在实验室中培育出胆管类器官（bile duct organoids），也称为胆管微型器官，并发现这种胆管类器官可用于修复受损的人类肝脏。这是这种技术首次用于人体器官。相关研究结果发表在2021年2月19日的Science期刊上，论文标题为“Cholangiocyte organoids can repair bile ducts after transplantation in the human liver”。

这项研究为开发治疗肝脏疾病的细胞疗法铺平了道路---换句话说，在实验室中培育胆管类器官作为替代部件，用来恢复患者自身的肝脏健康或修复受损的供者肝脏，这样它们仍然可以用于移植。

胆管作为肝脏的废物处理系统发挥作用，而胆管功能失常导致三分之一的成人和70%的儿童需要接受肝脏移植，没有其他治疗方法。目前肝脏供者短缺：根据英国国民保健服务（NHS）的数据，英国成人接受肝脏移植的平均等待时间为135天，儿童为73天。这意味着只有有限数量的患者能从这种治疗中获益。迫切需要增加器官供应或提供全器官移植的替代方法。基于细胞的疗法可能提供一种有利的替代方案。然而，在开始临床试验之前，这些新疗法的开发往往因缺乏测试它们在人体中的安全性和有效性的适当模型而受到阻碍和延迟。

如今，在这项新的研究中，这些研究人员开发出了一种新的方法，它利用最近的“灌注系统”将捐赠的器官在体外进行维持。利用这种技术，他们首次证实可以将实验室中培养的胆管细胞移植到受损的人类肝脏中进行修复。作为他们方法的原则性证明，他们修复了由于胆管损伤而被认为不适合移植的肝脏。这种方法可能能够应用于多种器官和疾病，以加速细胞治疗的临床应用。

图片来源：Journalist's Resource

【4】Nature子刊：科学家们在实验室中培育出迷你大脑类器官 其能像婴儿大脑一样成熟！

doi：10.1038/s41593-021-00802-y

日前，一篇刊登在国际杂志Nature Neuroscience上题为“Long-term maturation of human cortical organoids matches key early postnatal transitions”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究在实验室中培育出了一种新型的迷你大脑类器官，其就像婴儿的大脑一样成熟。研究者表示，这种由人类干细胞所衍生的三维模拟大脑类器官能够以与人类大脑发育惊人相似的方式成熟。

文章中，研究人员对在实验室中培育了长达20个月的大脑类器官进行了广泛的遗传特性分析，结果发现，这些3-D类器官能遵循一种内部时钟，该时钟能引导其成熟并与人类发育的时间轴相同步。医学博士Geschwind表示，这是一项最新的研究，截止到现在，还没有科学家能够在这么长的时间里培育并且表征出这种类器官，也没有科学家能在实验室中重现人类大脑发育的大部分情形。

本文研究或许是后期进行更为深入研究的推动力，而且目前研究人员已经证明，这些类器官能够成熟并复制出正常人类发育的多个方面，并使其能作为科学家们在培养皿中研究人类疾病的良好模型。研究人员能利用诱导多能干细胞（ips cells）制造人类大脑类器官，而这些诱导多能干细胞来自于皮肤细胞或血细胞，科学家们会对这些细胞进行重编程使其进入胚胎干细胞样阶段，从而就能制造出任何类型的细胞了。

【5】Nature：构建骨髓图谱，为利用血液类器官产生血细胞开辟了道路

doi：10.1038/s41586-021-03201-2

想象一下，有一天，治疗白血病或多发性骨髓瘤等血液病患者的临床医生可以向实验室发出请求，定制生产特定类型的血细胞，以替代受疾病影响的血细胞。在一项新的研究中，来自美国辛辛那提儿童医院的研究人员针对骨髓组织如何起作用提供了强有力的新见解。这一研究使得这一天离现实又近了一步。相关研究结果于2021年2月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“In situ mapping identifies distinct vascular niches for myelopoiesis”。

Lucas及其研究团队联合使用多种细胞分析技术，构建出首个骨髓组织“图谱”。这些发现推进了对微小血管如何对骨髓进行组织化和调节血液如何产生的科学理解。

Lucas说，“我们终于有了直接观察骨髓细胞分化的工具。这些结果表明，骨髓是一个高度组织化的组织，而且这种组织化是由特定的血管亚群提供的。这是在告诉我们，血管的组织化决定了血液的产生。如果我们确定了血管的功能，我们就会离随意控制特定血细胞的产生更近一步。”

【6】Sci Adv：类器官研究揭示消化系统对神经疾病的影响

doi：10.1126/sciadv.abd1707

在许多方面，我们的大脑与消化道紧密相连：感到紧张可能会导致胃部疼痛，而肠道的饥饿信号会使我们感到烦躁。最近的研究甚至表明，生活在我们肠道中的细菌会影响某些神经系统疾病。在动物（如小鼠）中对这些复杂的相互作用进行建模非常困难，因为它们的生理学与人类的生理学有很大不同。为了帮助研究人员更好地理解肠脑轴，麻省理工学院的研究人员开发了一种“芯片上的器官”系统，该系统复制了大脑，肝脏和结肠之间的相互作用。 使用该系统，研究人员能够模拟生活在肠道中的微生物对健康的大脑组织和帕金森氏病患者的组织样本的影响。

他们发现，肠道中微生物产生的短链脂肪酸被运输到大脑，对健康和患病的脑细胞产生不同的影响。 麻省理工学院的博士后Martin Trapecar说：“虽然短链脂肪酸在很大程度上有益于人类健康，但我们观察到它们在某些条件下会进一步加剧某些与帕金森氏病有关的脑部疾病，例如蛋白质错误折叠和神经元死亡。”该研究的主要作者。 这篇论文的主要作者是Linda Griffith，同时也是生物工程和机械工程教授，相关结果最近发表在Science Advance杂志上。

近年来， Griffith的实验室一直在开发微生理系统，可用于生长通过微流体通道连接的不同器官的工程组织模型。Griffith说，在某些情况下，这些模型可以提供比动物模型更准确的人类疾病信息。 在去年发表的一篇论文中，作者使用了微生理系统来模拟肝脏和结肠之间的相互作用。在该研究中，他们发现肠道中微生物产生的分子短链脂肪酸（SCFA）在某些情况下可加剧与溃疡性结肠炎相关的自身免疫炎症。 SCFA，包括丁酸酯，丙酸酯和乙酸酯，也可以对组织产生有益作用，包括增强免疫耐受性。

【7】Cell Systems：科学家成功利用合成生物学和机器学习算法来加速人类肝脏类器官的开发

doi：10.1016/j.cels.2020.11.002

近日，一项刊登在国际杂志Cell Systems上的研究报告中，来自匹兹堡大学等机构的科学家们通过研究将合成生物学与机器学习算法相结合，利用血液和胆汁处理系统创建出了人体肝脏类器官，当植入到肝脏衰竭的小鼠体内后，实验室培养的替代肝脏就能有效延长小鼠的寿命。基于本文研究结果，未来研究人员或许有望在牺牲精度或控制的情况下诱发并加速实验室培养的器官的成熟。

医学博士Mo Ebrahimkhani指出，怀孕长达漫长的10个月，出生后机体的新生器官需要较长时间甚至数月才能够成熟，但如果一个人需要肝脏的话，或许等不了那么长时间；本文研究结果表明，我们能够在17天时间内得到具有四种主要细胞类型和血管的人类肝脏组织，同时只需要三个月时间就能让其发育成熟到妊娠晚期阶段的状态。

如今其他研究人员尝试使用生长因子在培养皿中诱导类器官的成熟，但这代价较高，而且会得到不一致的结果，且很容易发生人为错误；研究者表示，通常情况下会有不需要的组织或细胞类型出现，比如肠道细胞或脑细胞会生长在固体肝脏组织的中间。而遗传工程技术就比较干净，但其协调发挥作用起来较为复杂，于是研究人员就通过联合研究使用一种机器学习系统来逆向工程化人类肝脏成熟所必需的基因。

图片来源：Yiwei Li

【8】Cell子刊解读！科学家如何通过挤压方式快速制造类器官？ 或有望进行多种人类疾病的研究和候选药物的测试

doi：10.1016/j.stem.2020.09.012

人与人之间的距离越近，其交流想法、信息，甚至发生感染的机会就越高，近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Volumetric Compression Induces Intracellular Crowding to Control Intestinal Organoid Growth via Wnt/β-Catenin Signaling”的研究报告中，来自麻省理工学院等机构的科学家们通过研究发现，即使是在单个细胞的微观环境中，物理挤压也会增加其细胞间相互作用的机会，这在某种程度上或许会显著改变细胞的健康和发育。

这项研究中，研究者发现，通过物理方式挤压细胞并拥挤细胞的内容物或许有望触发细胞，使其比在正常情况下更快地生长和分裂；虽然通过挤压方式使其生长听起来有悖常理，但研究者解释道，挤压的作用是将细胞的水挤压出来，随着游离水分的减少，蛋白质和其它细胞组分会被挤地更近一些，当某些特定的蛋白质距离非常相近时就会诱发细胞信号并激活细胞内的基因。

在这项最新研究中，研究者发现，挤压肠道细胞会触发蛋白质沿着特殊的信号通路进行聚集，这或许就能帮助细胞维持干细胞样的状态，即一种未分化的状态，在这种状态下其能够迅速生长并分裂成为特殊的细胞，研究者Ming Guo说道，如果通过简单地挤压能促进细胞“干性”产生的话，那么其就有望被引导快速建立微型器官，比如人工肠道或结肠组织等，同时还能帮助理解器官的功能并检测针对多种疾病的候选药物的疗效。

【9】Nature：新一代的类器官或能像机体真正的组织那样生长及发挥功能！

doi：10.1038/s41586-020-2724-8

如今，类器官正在迅速成为现代生命科学研究的前沿工具，研究人员想通过利用干细胞来制造微型组织和器官，并使其能够精确地模仿真实组织和器官的行为。从基础生物学研究到药物开发和测试，类器官都能够通过提供健康或疾病的人类组织来补充动物学实验，并加速从实验室研究到临床试验的漫长旅程；除此之外，研究人员还有可能通过提取来自患者机体自身的干细胞，并培育其成为新的肝脏、心脏、肾脏或肺脏等组织，从而利用类器官技术来取代患者自身受损的组织甚至器官等。

然而，截止到目前为止，已经存在的制造类器官的方法都存在相当大的缺陷，干细胞能不受控制地发育成为寿命较短的圆形和封闭的组织，以及非生理状态下的尺寸和形状，所有这些因素都导致了类器官与真实器官在解剖学和生理学上的整体不一致性。近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其能引导干细胞形成肠道类器官，其在外观和功能上与真实的组织几乎一模一样，研究者表示，这种新方法能利用干细胞沿着模拟原生组织表面的管状支架生长和组织的能力，并能将其植入一种微流体芯片中。

【10】Nature：重磅！科学家成功绘制出肠道类器官再生的表型蓝图！

doi：10.1038/s41586-020-2776-9

过去十年里，科学家们共同见证了类器官研究领域的发展和繁荣，即在体外利用干细胞培育的微型器官；这些类器官能够展现亲缘器官（比如大脑、肾脏、肠道或肺脏）的细胞类型组成和多种功能，而且其能完美地适用于实验操作，这就使其能够成为全球研究人员使用的一种无价的工具。

源自肠道（哺乳动物更新速度最快的组织）的类器官不仅能够展示肠道上皮组织的结构，还能表现出肠道组织损伤后的再生能力，肠道类器官能从单个细胞发育而来，其会受到细胞内在能力的驱动并经历一种再生过程，从而通过自组装方式构建复杂的层次结构，然而，目前研究人员并不清楚驱动和调节这一过程的因素和机制。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自Friedrich Miescher生物医学研究所等机构的科学家们就通过研究绘制出调节肠道类器官发育组装过程的功能性遗传互作图谱，来理解肠道组织再生的分子机制，基于此，研究人员构建了一种基于图像的表型筛选平台，其能对经过化合物文库处理的40万个类器官进行分析，从而评估哪种化合物能影响类器官的功能，随后，研究人员根据表型对每种类器官进行了分类，并针对所筛选的3000种化合物的每一种产生了一种独特的“表型指纹”图谱。（生物谷Bioon.com）

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