《癌细胞》：慢性压力设下癌症转移“陷阱”！科学家发现，慢性压力会促使中性粒细胞释放NET，塑造有利癌症转移的微环境

近日一篇发表在Cancer Cell期刊上的最新论文更是提出，慢性压力还会使得我们的免疫卫士中性粒细胞负能量满满，反倒打造出促进肿瘤转移的温床。

美国冷泉港实验室的Mikala Egeblad团队发现，慢性压力诱导机体释放的糖皮质激素，会改变中性粒细胞的正常昼夜节律，并促使其释放一种称为中性粒细胞胞外陷阱（NET）的结构，从而构成有助于肿瘤细胞转移的微环境。使用酶减少NET水平，能够减少乳腺癌细胞向小鼠肺部转移。

论文首页截图

已有的研究表明，慢性压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致糖皮质激素（人类皮质醇和小鼠皮质酮）的释放。

糖皮质激素与其受体结合后通过调节基因表达，参与促进肿瘤转移，被证明与患者癌症转移风险增加和生存率低相关。

果不其然，在这项研究中，Mikala Egeblad团队采用两种慢性压力小鼠模型发现，相较于对照组，慢性压力下，乳腺癌小鼠不仅皮质酮水平提高，且肿瘤大小明显增加约1倍，转移水平增加2-4倍。这些结果在肺癌、胰腺癌小鼠模型中得到验证。

慢性压力诱发小鼠肿瘤转移

进一步研究表明，注射皮质酮同样能够增加小鼠的肿瘤转移负担，说明慢性压力确实借糖皮质激素之手促进肿瘤转移。但是利用基因编辑敲除肿瘤细胞上的相应受体，研究者们发现，慢性压力能够促肿瘤转移，并非是直接作用于肿瘤细胞的结果。

那么，慢性压力到底在迫害谁？研究者们将目光投向诸位免疫细胞。

结合小鼠实验和RNA-seq技术，他们观察到，暴露于慢性压力或者补充糖皮质激素（地塞米松）会诱发乳腺癌小鼠的肺部免疫微环境发生变化，T细胞、自然杀伤细胞、活化巨噬细胞的浸润减少；相反，中性粒细胞浸润增加，招募中性粒细胞的趋化因子基因Cxcl2、Cxcl5表达水平提高。

又借助糖皮质激素受体激动剂（GSK9027）和基因编辑技术，研究者们找到了慢性压力的真正受害者——中性粒细胞。

具体来看，糖皮质激素与中性粒细胞上相应受体的结合，会诱导中性粒细胞中与昼夜节律以及氧化应激反应相关的基因失调，导致关键时钟基因Per1的表达上调。这一系列操作，致使中性粒细胞表型改变，表现出异常的衰老表型，细胞内活性氧化物（ROS）水平提高，从而倾向于形成一种名为中性粒细胞胞外陷阱（NET）的结构。

慢性压力诱导中性粒细胞释放NET，敲除中性粒细胞的糖皮质激素受体可以消除这种效应

NET是由中性粒细胞释放的网状结构，包含DNA、组蛋白和各种蛋白酶。NET本是中性粒细胞用来应对病原体感染的手段，但近年来的研究表明，对于肿瘤细胞来说，NET是个非常适合附着和生长的微环境，有助于促进肿瘤细胞迁移、侵袭。

简而言之，慢性压力倒不是在敦促肿瘤细胞日思进取，而是压迫中性粒细胞“生物钟紊乱”，聚在肺部等部位释放出NET，为肿瘤细胞的到来铺好了床。

机制

不仅是荷瘤小鼠，研究者们发现，慢性压力也会导致健康小鼠的肺部和血浆中NET水平提高。如果使用能够消化NET的酶DNase I治疗，可有效降低慢性压力下健康小鼠的NET水平，减少肺部纤连蛋白沉积，而不影响中性粒细胞浸润。

对于暴露于慢性压力的荷瘤小鼠，DNase I治疗可以显著减少乳腺癌向肺部转移或胰腺癌向脾脏转移，有效抑制转移部位的肿瘤细胞增殖。

DNase I治疗减少肺转移

最后，研究者们将小鼠实验得到的结论转化到临床上。他们发现，肿瘤具有慢性压力相关基因表达特征的乳腺癌患者总生存率更低，尤其是ER+/PR+乳腺癌患者；与HER2+或三阴性乳腺癌患者的总体生存率之间的相关性未达到显著水平。

NET水平与患者预后相关

相比于常人，癌症患者承担着更为严重的慢性压力，包括对疾病预后的担忧、长期的治疗过程以及与疾病相关的社会经济负担等。这项研究结果强调，减轻癌症患者的压力应该成为疗程重要组成部分。

此外，当前糖皮质激素类药物被广泛用于缓解化疗的副作用以及晚期癌症的治疗，但此次小鼠实验提供充分证据表明，糖皮质激素能够促进肿瘤转移并降低治疗反应，应进一步评估其在癌症治疗中的应用。

还是那句话，适当排解压力，莫要在不知不觉中陷于慢性压力中。不然，连中性粒细胞都要被摧残得不分昼夜，满脑子都是释放NET。