打开APP

《JAMA·肿瘤学》:中国医学科学院肿瘤医院王洁/王志杰团队,在晚期肺癌精准治疗上取得重大突破

来源:奇点糕 2022-08-17 15:18

病理诊断与分子分型是肿瘤精准诊疗的基石,依据不同病理类型和分子分型采用个体化的药物治疗,是患者能够获得长期生存的关键。

病理诊断与分子分型是肿瘤精准诊疗的基石,依据不同病理类型和分子分型采用个体化的药物治疗,是患者能够获得长期生存的关键。

 

然而,有相当比例的晚期患者无法获取充足的组织进行病理诊断,更不用说进行分子检测了。

 

特别是药物靶点丰富、治疗方式多样的肺癌,如果不知道病理类型,也不知道有什么突变,基本上两眼一抹黑,不知道该选什么药,大大影响患者的治疗疗效。

 

好在近年来ctDNA检测技术的发展给这部分患者带来了希望,有多项研究表明,基于ctDNA检出的突变,应用匹配的靶向治疗,患者同样可以获得不错的疗效[1-2]。

 

不过既往的这些研究中,入组的患者均有明确的病理诊断结果,对于无法获取病理诊断的患者,ctDNA是不是同样有用,还不够明确。

 

近日,由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、王志杰教授领衔的研究团队,在著名期刊JAMA Oncology上发表液体活检指导靶向治疗的重要研究成果[3]。

 

他们聚焦于无法获取病理诊断的晚期肺癌患者,发现基于ctDNA检测的EGFR突变应用匹配靶向治疗,疗效与基于组织检测的研究数据接近,证明了ctDNA在这部分人群中的有效性。

 

这项研究是ctDNA指导靶向治疗的又一重要证据,也是第一次在无法获取病理诊断的晚期肺癌中,论证了ctDNA检测的价值,为这部分患者实现精准治疗提供了基础。

 

图片

论文首页

 

接下来我们就一起来看看这项研究是如何开展的。

 

这是一项前瞻性、多中心、单臂、II期临床试验,研究目的是在无法获取病理诊断的晚期肺癌人群中,评估基于ctDNA检测选用EGFR-TKI的疗效。研究的主要终点为ORR(客观缓解率),次要终点包括PFS(无进展生存)、OS(总生存)和DCR(疾病控制率)。

 

这个研究的ctDNA检测同时采用SuperARMS PCR(超级扩增阻滞突变系统PCR)、ddPCR(微滴式数字PCR)和NGS(二代测序)三种平台,只要任一种平台检出EGFR敏感突变(19外显子缺失和或L858R突变),都认定为血检EGFR阳性

 

图片

患者入组流程

 

自2017年7月1日至2019年7月31日,共入组了116例无法获取病理诊断且血检为EGFR敏感突变的晚期肺癌患者,所有患者均进行EGFR-TKI(埃克替尼)治疗,中位随访时间为36.3个月

 

我们先来看疗效数据,通过ctDNA检测的EGFR突变,用匹配的靶向药是不是有效。

 

至2021年9月,116例患者中仍有28例(24.1%)存活,6例(5.2%)患者仍在接受治疗。在所有入组的患者中,ORR达52.6%(95%CI,43.1%-61.9%),中位PFS和OS分别为10.3个月(95%CI,8.3-12.2)和23.2个月(95%CI,17.7-28)

 

图片

116例患者的临床疗效与生存期

 

从数据上看,基于ctDNA检测选择EGFR-TKI,患者获得了不错的疗效和预后,这表明了即使是在病理诊断未知的人群中,通过血检来选药也是靠谱的

 

不过与埃克替尼III期临床试验CONVINCE研究基于组织检测的结果相比,无论是ORR(52.6% vs 64.8%),还是中位PFS(10.3 vs 11.2月)、中位OS(23.2 vs 30.5月),基于血检的结果似乎都要差一些[4]。

 

研究者认为,对比两个研究的患者基线特征,本研究纳入的患者较CONVINCE研究,年龄更大(中位年龄,64 vs 56岁)、体能状态更差(ECOG 2-4分比例,9.5% vs 4.7%)、脑转移比例更高(31.9% vs 27.7%)、L858R突变比例更高(56% vs 45.9%),这些可能解释了两者之间的差距。

 

另外因为病理类型未知,可能混入一定比例的非腺癌患者,以及ctDNA检测存在克隆性造血等局限性,这些也是可能的原因。

 

而埃克替尼的另一项纳入6087例患者的真实世界研究,ORR为56.3%,这与本研究52.6%相比,差距就很小了[5]。这说明了血检与组织检测,在指导晚期肺癌EGFR-TKI治疗上,可能并没有显著的差别

 

另外,值得一提的是,本研究同时采用了NGS、SurperARMS PCR和ddPCR三种不同的基因检测平台进行ctDNA检测,那么这几个平台的一致性如何,哪种更好呢?

 

实际上,在筛选期共纳入了391例肺癌患者,这些患者均同时进行了上述三种平台的ctDNA检测,共检出140例(35.8%)EGFR敏感突变患者,三种平台对于EGFR敏感突变检测的一致性为80.1%。

 

其中NGS检出的EGFR阳性人数最多,为114例,占所有阳性患者的81.4%(114/140);ddPCR和SuperARMS PCR检出的EGFR阳性人数分别为103例、100例,占比分别为73.5%、71.4%。

 

从指导用药的疗效上看,基于NGS、SurperARMS PCR和ddPCR平台检出的EGFR突变采用EGFR-TKI的客观缓解率分别为:56.8%、60.7%、61.6%,疗效相当。

 

虽然NGS检出的阳性率更高,但差异并不显著,并且基于这三种平台指导用药的疗效相当,这说明了采用这三种检测平台中的任一个进行ctDNA检测都是可行的。

 

图片

三种检测平台的一致性及临床疗效

 

总的来说,这项研究再次论证了基于ctDNA检测指导靶向用药的可行性,并首次聚焦于无法获取病理诊断的这一特殊人群,为这部分患者基于血检实现精准治疗提供了基础。

 

自2015年液体活检被评为十大突破技术以来,ctDNA作为液体活检的核心标志物,就处于不断的技术更新迭代和快速的临床应用转化之中。

 

基于ctDNA检出的突变指导靶向治疗,是ctDNA走入临床实践的第一个应用。短短的几年时间,从最开始的众多质疑,到现在已经被各大指南推荐作为组织无法获取时的有力补充。

 

2020年8月美国FDA相继批准了Guardant公司的Guardant360 CDx和Foundation公司的F1 Liquid CDx这两款基于ctDNA检测的产品,用于肿瘤基因组分析及多个药物的伴随诊断,而国内多款基于ctDNA的伴随诊断试剂盒也正在开发之中。

 

相信随着证据的积累,以及ctDNA伴随诊断试剂的逐步开发,越来越多的患者将会从ctDNA检测中获益。

 

参考文献:

[1] Papadimitrakopoulou VA, Han JY, Ahn MJ, et al. Epidermal growth factor receptor mutation analysis in tissue and plasma from the AURA3 trial: Osimertinib versus platinum-pemetrexed for T790M mutation-positive advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2020;126(2):373-380. doi:10.1002/cncr.32503

[2] Wang Z, Cheng Y, An T, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018;6(9):681-690. doi:10.1016/S2213-2600(18)30264-9

[3] Xu J, Liu Z, Bai H, et al. Evaluation of Clinical Outcomes of Icotinib in Patients With Clinically Diagnosed Advanced Lung Cancer With EGFR-Sensitizing Variants Assessed by Circulating Tumor DNA Testing: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2022. doi:10.1001/jamaoncol.2022.2719

[4] Shi YK, Wang L, Han BH, et al. First-line icotinib versus cisplatin/pemetrexed plus pemetrexed maintenance therapy for patients with advanced EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (CONVINCE): a phase 3, open-label, randomized study. Ann Oncol. 2017;28(10):2443-2450. doi:10.1093/annonc/mdx359

[5] Hu X, Han B, Gu A, et al. A single-arm, multicenter, safety-monitoring, phase IV study of icotinib in treating advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Lung Cancer. 2014;86(2):207-212. doi:10.1016/j.lungcan.2014.08.014

版权声明 本网站所有注明“来源:生物谷”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于生物谷网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:生物谷”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用生物谷APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->