Nat Commun：揭示特殊发育信号促进基因组镶嵌现象背后的分子机制

某些发育信号不仅能塑造人类胚胎，还在维持机体遗传蓝图方面发挥着重要作用，但这些信号也会阻断基因组的改变，即所谓的镶嵌现象（mosaicism）。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Developmental signals control chromosome segregation fidelity during pluripotency and neurogenesis by modulating replicative stress”的研究报告中，来自海德堡大学等机构的科学家们通过利用干细胞研究揭示了机体的发育信号如何促进基因组的镶嵌现象。

研究者表示，其背后潜在的生物学机制或能帮助DNA在细胞分裂过程中使用原始的遗传蓝图产生一个完全相同的副本，然而，通过对数以万计的干细胞分裂进行研究后，他们发现，这种生物学机制也会在神经细胞发育期间促进基因组的镶嵌现象。人体是由数以万亿计的细胞所组成，这些细胞拥有相同的遗传蓝图，并且会从单一的受精卵开始进行自我复制，即在分裂之后不断复制分裂。

研究者Anchel de Jaime-Soguero博士解释道，在我们的一生中，细胞突变或其它基因组改变可能是因为潜在过程的错误或一些细胞中诱变剂的影响而产生的，这或许就会在体内产生镶嵌现象；基因组的镶嵌现象描述了具有不同遗传信息的细胞系的存在，这或许就会导致严重的障碍或疾病发生。研究者指出，在胚胎发育过程中，维持基因组功能或许存在两个关键的瓶颈；早期的人类胚胎通常会在基因组中积累重要的改变，包括整个染色体的丢失和获取，而这也是人类发生流产的原因。

揭示特殊发育信号促进基因组镶嵌现象背后的分子机制

图片来源：Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-51821-9

此外，发育中大脑发生的爆炸性神经发生或许伴随着广泛的基因组改变，从而就会导致神经发育障碍，那么到底是什么生物学过程在实践和空间上形成了镶嵌现象，研究人员就不得而知了。在这项研究中，研究人员利用多能干细胞来进行研究，多能干细胞能分化成为有机体中几乎任何的细胞类型，利用高分辨率成像技术，研究人员对数以万计的干细胞分裂进行了研究。如今研究人员阐明，能促进胚胎发育并保护干细胞中基因组抵御错误的分子信号或许也会诱发镶嵌现象，那么这些不同的发育信号（尤其是WNT、BMO和FGF）是否会承担一种或另一种功能，这或许取决于其在胚胎发育早期阶段的活跃位置。

研究人员还发现，潜在的调节性机制就好像DNA复制动力学的刹车或油门踏板一样发挥作用，除了多能性之外，大多数胚胎类型对这种机制似乎并不敏感，除了产生神经细胞的神经干细胞外；在对人类和小鼠神经干细胞的研究中，研究人员发现，能诱导神经发生的相同信号或许也会导致高水平的染色体分离错误。研究者表示，我们认为，这种生物学机制或许是理解早期胚胎发育期间镶嵌现象产生的一个关键难题。

综上，本文研究结果强调了形态因子和细胞身份在哺乳动物发育过程中促进体细胞镶嵌现象的基因组维持中的重要作用。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

de Jaime-Soguero, A., Hattemer, J., Bufe, A. et al. Developmental signals control chromosome segregation fidelity during pluripotency and neurogenesis by modulating replicative stress. Nat Commun 15, 7404 (2024). doi：10.1038/s41467-024-51821-9