Nature子刊：含有亮氨酸拉链基序的模块化嵌合细胞因子受体可提高 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性

使用经过修饰的嵌合抗原受体（CAR）T 细胞（CAR-T）的免疫疗法大大提高了复发性白血病儿童患者的生存率。然而，这些疗法在治疗实体瘤方面并不那么有效，而且可能有很大的毒性。在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员发现，在 CAR-T 细胞中加入一种模块化嵌合细胞因子受体可提高它们在多种实体肿瘤模型中的疗效。相关研究结果于2023年11月30日在线发表在Nature Biomedical Engineering期刊上，论文标题为“Modular chimeric cytokine receptors with leucine zippers enhance the antitumour activity of CAR T cells via JAK/STAT signalling”。

论文第一作者Matthew Bell说，“我们设计了模块化嵌合细胞因子受体，并证明它们能改善CAR-T细胞。从我们的模型来看，这种技术有可能广泛改善CAR-T细胞治疗实体瘤和脑瘤的效果。”

CAR-T 细胞是患者自身的免疫细胞经过修饰后可靶向杀死癌细胞。实体瘤产生的抗免疫信号会关闭CAR-T细胞，从而降低治疗效果。为了解决这个问题，科学家们将CAR-T细胞与细胞因子注射结合起来，然而这种细胞因子注射可能会造成严重的意外毒性。这些作者开发的新方法允许他们仅向 CAR-T 细胞递送细胞因子的促免疫信号，从而消除了全身毒性。

Bell说，“我们的方法仅将细胞因子信号的作用限制在经过修饰的CAR-T 细胞上。反过来，这也降低了细胞因子相关毒性的几率，并提供了这些 CAR-T 细胞在抑制性肿瘤微环境中有效发挥作用所需的信号。”

模块化嵌合细胞因子受体有利于提高 CAR-T 细胞的抗肿瘤活性

论文通讯作者、圣犹达儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科医学博士Stephen Gottschalk说，“我们的模块化嵌合细胞因子受体是改善目前CAR-T细胞治疗实体瘤的一种方法，因为在早期临床试验中，这种疗法的效果并不尽如人意。我们的初步研究结果表明，在多种模型系统中，肿瘤控制得到了改善，这很有前景。”

图片来自Nature Biomedical Engineering, 2023, doi:10.1038/s41551-023-01143-w。

这些作者用亮氨酸拉链基序（leucine zipper motif）取代了不同细胞因子受体的胞外结构域，从而产生了组成性活性受体。与传统的 CAR-T 细胞相比，表达模块化嵌合细胞因子受体的 CAR-T 细胞在细胞系和小鼠模型中对多种类型的癌症具有更强的抗肿瘤活性。虽然模块化嵌合细胞因子受体为 CAR-T 细胞提供了持续的“开启”信号，但它们不会诱导 CAR-T 细胞的非特异性增殖。

Gottschalk解释说，“我们很高兴地发现，模块化嵌合细胞因子受体只是稍微开启了细胞因子通路。在没有肿瘤细胞的情况下，这些受体能提高 CAR-T 细胞的存活率，而不会发生扩增。为了优化设计和我们的表征嵌合细胞因子受体，我们与几位来自圣犹达儿童研究医院的研究人员密切合作，包括 Giedre Krenciute、Jiyang Yu、Junmin Peng、Hongbo Chi 和 Madan Babu。”

Bell总结道，“最终，我们找到了一种增强 CAR-T 细胞抗肿瘤活性的方法，这种方法可能比注射细胞因子更有效、更安全。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Matthew Bell et al. Modular chimeric cytokine receptors with leucine zippers enhance the antitumour activity of CAR T cells via JAK/STAT signalling. Nature Biomedical Engineering, 2023, doi:10.1038/s41551-023-01143-w.

Modular chimeric cytokine receptors improve CAR T–cell therapy for solid tumors
https://www.stjude.org/media-resources/news-releases/2023-medicine-science-news/modular-chimeric-cytokine-receptors-improve-car-t-cell-therapy-for-solid-tumors.html