Nature：科学家识别出狼疮性肾炎机体损伤发生背后的分子机制

当系统性红斑狼疮（SLE，systemic lupus erythematosus）免疫耐受丧失时，机体自身抗体的产生和免疫复合体沉积或许就是必需的，但这些并不足以引起器官损伤，在自身免疫背景下，炎症信号是如何被开启和放大的仍然是一个谜。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1”的研究报告中，来自德国柏林夏里特医学院等机构的科学家们通过研究发现了狼疮患者发生严重肾脏损伤的关键调节因子。狼疮是一种在全球影响大约500万人的自身免疫性疾病，其中大多数患者都是年轻女性，一种称之为先天性淋巴样细胞（ILCs，innate lymphoid cells）的小型特殊免疫细胞群会引发一系列影响从而导致称之为狼疮性肾炎（lupus nephritis）的有害肾脏炎症发生。

这项研究发现颠覆了传统的观点，即自身抗体是引发狼疮性肾炎的主要原因，自身抗体是机体免疫细胞产生的能错误攻击健康组织的蛋白质。研究者Masatoshi Kanda说道，尽管机体组织损伤需要自身抗体，但其自身并不充足，本文研究结果表明，ILCs是放大器官损伤所必需的。SLC通常会在个体15至45岁之间被诊断出来，患者的症状可以从轻微到严重，但目前研究人员并不清楚其会在一些患者机体中引起肾脏损伤的原因，有些患者甚至还需要进行透析。

ILCs在狼疮或狼疮性肾炎发生中所扮演的角色目前完全未知，通过在单细胞分辨率下观察整个肾脏组织，研究人员就能识别出被ILCs所控制的大部分回路；ILCs是一小群免疫细胞，与在机体中循环的大多数其它免疫细胞不同的是，其会生活在特定组织或器官内。从胚胎发育开始，ILCs就一直存在于组织中，这就会让其与其它免疫细胞非常不同。这项研究中，研究人员通过联合研究分析了ILCs是否会存在于肾脏中以及其在狼疮性肾炎中所扮演的关键角色，为了揭开这个谜团，研究人员转向利用单细胞RNA测序技术进行研究，该技术能识别出单一细胞中活跃或处于开启状态的特殊基因，并帮助研究人员理解细胞的身份和功能。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07907-x

研究者Kanda表示，我们开发出了一种专门用于对小鼠和人类肾脏进行单细胞RNA测序的步骤，这一步骤非常擅长提取和保存多种类型的肾脏细胞，从而就能帮助研究人员对狼疮如何影响机体整个肾脏进行更为全面地理解，目前研究人员已经对仅10万个不同类型和功能的肾脏和免疫细胞进行了测序分析。通过对小鼠进行实验，研究人员发现，携带NKp46受体的ILCs亚群必须存在且被激活才能引起狼疮性肾炎，当NKp46被激活后，细胞亚群就会增加一种称之为GM-CSF的蛋白产生，从而刺激入侵的巨噬细胞进行繁殖；巨噬细胞是一种能吞噬垂死细胞和微生物的大型免疫细胞，在肾脏中，大量涌入的巨噬细胞会引起严重的组织损伤和疤痕组织的积累（纤维化）。

研究者Diefenbach说道，这些ILCs是这一系统中真正的放大器，其数量很少，但似乎会为整个过程提供养分；当研究人员利用抗体阻断NKp46的功能或该受体被遗传移除后，肾脏组织的损伤就会很小，同时这也会阻断GM-CSF的功能，且具有相似的抗炎性效应。关键在于，当NKp46被抑制时，自身抗体的水平并不会发生改变，但肾脏组织的损伤会减少，这就表明，自身抗体并不是诱发肾脏炎症的直接原因。

此外，研究人员还将结果与从人类狼疮患者组织中提取的测序数据结果进行比较，结果发现了ILCs，当然后期需要进行更多的研究来完全理解如何靶向作用人类肾脏中的ILCs，尽管如此，通过详细的研究所获得的见解或许就能为严重狼疮患者的治疗提供新的抗体疗法，研究人员希望能尽可能减少这些患者进行肾脏透析的需求。综上，本文研究结果表明，NKp46+ ILC1能通过允许单核细胞衍生的巨噬细胞进入上皮细胞生境从而来促进实质细胞的损伤，而且在ILC1中NKp46的激活或许会构成一种此前未被识别的关键组织变阻器，从而放大自身免疫宿主体内的器官损伤，并会对炎性病理学表现和治疗产生广泛的意义。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Biniaris-Georgallis, SI., Aschman, T., Stergioula, K. et al. Amplification of autoimmune organ damage by NKp46-activated ILC1. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07907-x