NEJM：发表有助于阿尔茨海默病早诊早治的生物标志物

首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《NEJM》（The New England Journal of Medicine）在线发表题为“Biomarker Changes During 20 Years Preceding Alzheimer’s Disease”的文章。这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）诊断前生物标志物变化的纵向队列研究，在中国人群中进行了长达20年的观察，首次揭示了AD无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，详尽的阐明了AD发病出现生理病理变化最早的关键节点，为靶向Aβ等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导，也为AD超早期诊断和精准干预提供了强有力的证据。这是中国AD领域首次在国际顶刊NEJM发表研究型论著，彰显了中国在世界AD研究领域的领先地位。首都医科大学宣武医院贾建平教授为该文第一作者兼通讯作者。

阿尔茨海默病通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD）。FAD占AD总人数的5%，通常发病年龄较早。SAD约占95%，发病年龄较晚，通常在65岁以后。AD是一个连续的过程，在诊断为AD前有一段漫长的无症状期，是阻止AD发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。目前，大部分关于AD生物标志物的研究是在FAD中进行。但有研究表明SAD中的Aβ与FAD有所不同，提示SAD的生物标志物可能有不同的轨迹。因此用FAD研究得到的标志物预测模型可能并不适用于更大规模的SAD人群，会对早期诊断，精准防控，药物开发造成一定的影响。同时与有明确遗传证据可寻的FAD相比，SAD的发病时间和发病人群更加难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间，这使实现SAD的精准防控更具挑战性。

为此，贾建平教授团队选取认知正常的参与者进行了一项长达20年的SAD生物标志物多中心、巢式病例对照研究。从基线（2000年）开始，约3万余参与者每隔2~3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查直至被诊断为AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终纳入648名发展为AD的参与者与匹配的648名持续认知正常的参与者，在两组之间比较了AD相关的脑脊液生物标志物变化的时间轨迹。

该研究结果显示，在AD组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序和时间点分别为：Aβ（诊断前18年）、Aβ 42/40（诊断前14年）、p-tau 181（诊断前11年）、t-tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）（图1）。

不同AD生物标志物变化的时间轨迹

该研究还发现随着认知功能衰退，AD患者脑脊液中Aβ42和Aβ42/40的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表（MMSE）分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，尽管认知得分进一步下降，变化的速度逐渐放缓(图2)，揭示了认知水平和外周标志物之间的变化规律。

不同AD生物标志物随认知水平改变的变化速率

这是我国首次针对中老年人开展的大样本、长周期、重复脑脊液测量和脑影像学检查的AD诊断前标志物纵向队列研究，并在随访过程中对参与者的认知状况进行了综合评估。这项研究涵盖了AD发展的整个过程，并提供了来自真实世界观察的结果，阐明了生物标志物的时间演变规律，改变了沿用FAD外周标志物出现时间来套用SAD的现状，为抗AD新药临床试验设计带来了新的理念。

该研究得到了国家自然科学基金重点项目（U20A20354、31627803、81530036、81261120571、30370494、30410303095、30470615）、北京市科委基金（Z201100005520016、Z201100005520017、Z161100000216137、D111107003111009、D111107003）、科技创新2030重大项目（2021ZD0201802）、北京学者、北京市医院管理局项目（SML20150801、ZY201301)、国家科技部基金（2004BA714B06-1、2003CB517102、2006CB500700、2006BAI02B01、2011CB504101、2011ZX09307-001-03）、北京市自然科学基金（7071004）等项目资助。