Mol Ther：我国科学家揭示C反应蛋白通过Smad3介导的NLRP3炎性体激活促进糖尿病肾病机制

目前，全球有5亿多人患有糖尿病，预计到2030年糖尿病患者人数将超过6亿，到2045年将超过7亿。糖尿病肾病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病最常见的并发症之一，也是终末期肾病的主要原因，给患者和社会带来了巨大的经济负担。

C反应蛋白（CRP）是一种炎症蛋白，当身体发生炎症反应时，其水平会迅速上升，使其成为炎症的常用临床标志物。最近的研究表明，CRP通过TGF-β/Smad3信号通路加剧肾脏炎症和纤维化，加重DKD。NLRP3炎性体（inflammasome）的激活是驱动肾脏炎症的关键因素，但目前尚不清楚CRP是否通过NLRP3炎性体通路增强DKD的炎症。

如今，在一项新的研究中，来自香港大学LKS医学院中医学院的一个研究团队发现，CRP可以通过Smad3-NLRP3炎性体依赖性机制加剧糖尿病引起的肾脏炎症，也称为DKD。因此，未来针对CRP或Smad3-NLRP3机制的研究可能为DKD提供新的治疗方向。相关研究结果发表在Molecular Therapy杂志上。该团队目前正在筛选中药中抑制NLRP3激活的活性化合物，以寻找新的治疗方法来减少DKD患者的炎症。

该团队分析了1999年至2010年间进行的美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据，重点关注参与者的血液检测结果。他们比较了CRP（一种炎症标志物）和血红蛋白A1c（一种血糖控制指标）的水平，并计算了肾小球滤过率（一种肾功能指标）。

他们发现，DKD患者CRP水平较高与肾小球滤过率较低有关，表明肾功能降低。这表明DKD患者的CRP水平与肾脏健康之间存在明显的负线性关系。

该团队随后创建了一种含有人类CRP基因的特殊糖尿病小鼠模型。通过分析这些小鼠肾脏的RNA，他们鉴定出一个名为NLRP3的基因，该基因与DKD有关。进一步的研究表明，NLRP3炎症信号通路在这些小鼠的肾脏中被显著激活，而且CRP还促进了另一种名为Smad3的蛋白的激活。

为了验证Smad3的作用，该团队培育了缺乏Smad3基因的糖尿病小鼠。他们发现，当Smad3基因被移除时，NLRP3炎症信号通路的激活显著减少。这表明Smad3在激活NLRP3炎症信号通路中起着关键作用。

他们进一步发现，活化的Smad3（称为P-Smad3）可以与NLRP3基因的启动子区域结合，从而激活NLRP3的表达。他们还确定了确切的结合位点。这项研究揭示了Smad3和NLRP3在DKD中的重要作用，为未来的治疗提供了新的方向。

领导这项研究的香港大学LKS医学院中医学院助理教授Chen Haiyong说，“尽管之前的研究确定了NLRP3炎性体激活的各种典型和非典型机制，但我们的研究结果表明了CRP激活DKD NLRP3炎性体的直接信号机制。”

该团队指出，阻断CRP和抑制Smad3信号传导机制可以有效抑制DKD中的炎症，从而提供了替代性的治疗靶点。

Chen 补充道，“我们将继续努力筛选中药中抑制NLRP3激活的活性化合物，目的是治疗DKD患者频繁的肾脏炎症，防止肾功能进一步恶化。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yifan Wang et al, C-reactive protein promotes diabetic kidney disease via Smad3-mediated NLRP3 inflammasome activation, Molecular Therapy (2024). DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.11.018.