JAMA子刊：辅助生殖的孩子更容易患癌症？中国团队发现，通过ART受孕出生的孩子儿童癌症发生风险增加58%

对于那些难以通过自然生育获得宝宝的家庭来说，辅助生殖技术（ART）无疑是一根救命稻草。

在过去的四十余年里，全世界已经有超过800万婴儿借助ART出生[1]。与此同时，也有人担心这些人工干预的宝宝会不如自然出生的宝宝健康。

有研究表明通过体外受精（IVF）出生的孩子在10岁以前患肝肿瘤[2]、急性淋巴细胞白血病[3]的风险升高；与之相悖的研究结果称，儿童癌症发病率与IVF、胞浆内精子注射（ICSI）不存在相关性[4]。在这些关注ART与儿童癌症关系的观察性研究中，要么样本量不大、随访时间短，要么混杂因素调整得不完善，没有考虑围产期结局（如早产、低出生体重等）在其中的作用。那么通过ART出生的孩子患儿童癌症的风险究竟会不会升高呢？

近日，国立阳明交通大学简莉盈教授团队开展的一项来自全台湾地区230万个三人家庭的巢式病例对照研究发现，与自然出生相比，通过ART受孕出生的孩子整体儿童癌症发病风险增加58%，其中患白血病和肝肿瘤的风险分别增高110%、171%；而且这种风险增加不是由早产或低出生体重所介导的。

在调查ART与儿童癌症间关联的研究中，这是目前已知的基于亚洲人群的最大队列研究，其涉及范围广、随访时间长、对研究设计与分析进行优化，在很大程度上减少了观察性研究中常见的选择、失访和回忆偏倚，同时也为ART与儿童癌症发生相关提供可靠的证据。论文发表在JAMA Network Open上[5]。

让我们来看看这项研究具体是如何开展的！

研究人员首先从台湾妇幼健康数据库中陆续收集了2004年1月1日至2017年12月31日的家庭人口登记信息。通过一定的排除和纳入标准，最终共纳入2308016个三人家庭。

考虑到生育力低下本身可能影响孩子健康，而生育力低下又是采用ART的原因，这会干扰ART与儿童癌症风险之间的准确分析，于是将这些家庭按照不同的受孕方式分为以下三组：自然妊娠组（n=1794555）、父母生育力低下的非ART组（n=466309）、ART组（n=47152）。从孩子出生后开始随访，孩子确诊为儿童癌症、符合排除标准、孩子在随访期内死亡或者达到随访终止期（2017年12月31日），上述四项满足任意一项即终止随访。运用Cox 比例风险模型、调整混杂因素和中介效应分析对收集到的信息进行数据分析。

整个研究队列的中位随访时间为6年，观察总人年数高达14926318.5人年。就参与的所有家庭而言，父母的平均年龄分别为33.28岁、30.83岁，男、女孩各占52.06%和47.94%。ART组的整体儿童癌症发病率最高（203.1/100万人年），其中白血病、肝肿瘤、视网膜母细胞瘤、肾肿瘤发病率与其他两组孩子相比也是最高的。

各组内儿童癌症发病率

在儿童癌症风险分析中，研究人员调整了父母年龄、孩子的出生年份和性别、家庭收入、城市化水平和流产史后，以自然妊娠组为参照，ART组的整体儿童癌症风险显著增加58%，患白血病风险显著增加110%，患肝肿瘤风险也显著增加171%。而在自然妊娠组与父母生育力低下的非ART组里，两组的儿童癌症发病风险是相类似的。

儿童癌症发病风险比较（以自然妊娠组为参照）

以生育力低下的非ART组为参照，ART组的整体儿童癌症风险、白血病风险、肝肿瘤风险也分别升高了42%、88%、141%。此外，其他类型的儿童癌症发病风险在这三组之间没有统计学差异。

儿童癌症发病风险比较（以生育力低下的非ART组为参照）

为了控制混杂因素的影响，研究人员同时还对上述关联进行了分层分析，证明了ART与儿童癌症的关联并非是由不孕症类型不同或是孩子性别不同所导致的。值得注意的是，他们发现新鲜胚胎移植的ART孩子患儿童癌症风险升高但冷冻胚胎移植不会。对这些关联进行未测量混杂效应评估，结果显示只有存在相当大的未测量混淆效应才能解释这些分层分析出来的关联性。

此外，研究人员还将围产期结局相关因素纳入ART与儿童癌症相关的中介效应分析。早产和低出生体重这两个因素在整体儿童癌症和肝肿瘤中符合潜在中介的判断标准，然而分析表明两者在ART与整体儿童癌症发病、肝肿瘤之间并未发挥中介作用。

围产期结局的中介分析

尽管这项研究纳入的样本量庞大，但是儿童癌症的稀有性使得研究队列中的儿童癌症病例数（共计1880例）和儿童癌症种类十分有限。这会造成数据分析不准确，不能完全排除早产和低出生体重在ART和儿童癌症间发挥中介作用的可能性。

当我们看到这个结论的时候也无需过度恐慌，因为无论是在ART、低生育力的非ART还是自然受孕出生的孩子中，儿童癌症发病率仍然非常低。今后仍然需要大规模、合作研究，以及ART对儿童癌症潜在发病机制的基础研究，来促进我们对ART孩子健康的认识，也是我们了解和预防儿童癌症所必需的证据支持。

参考文献

[1]. Chiavarini M, Ostorero A, Naldini G, Fabiani R. Cancer Risk in Children and Young Adults (Offspring) Born after Medically Assisted Reproduction: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. 2019; 2(4):430-448. https://doi.org/10.3390/j2040028

[2]. Spector LG, Brown MB, Wantman E, et al. Association of In Vitro Fertilization With Childhood Cancer in the United States. JAMA Pediatr. 2019;173(6):e190392. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.0392

[3]. Petridou ET, Sergentanis TN, Panagopoulou P, et al. In vitro fertilization and risk of childhood leukemia in Greece and Sweden. Pediatr Blood Cancer. 2012;58(6):930-936. doi:10.1002/pbc.23194

[4]. Zhang Y, Gao R, Chen H, et al. The association between fertility treatments and the incidence of paediatric cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2020;138:133-148. doi:10.1016/j.ejca.2020.08.001

[5]https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2795793