Nature 重磅突破！铁死亡疗法让癌细胞“引火自焚”，耐药难题迎转机

肺癌常年稳居全球癌症死亡率榜首，其中，肺腺癌作为非吸烟者中最常见的肺癌类型，约占全部病例的40%。尽管靶向治疗和免疫疗法不断进步，但耐药和复发仍是悬在患者头上的“一把剑”，传统疗法难以攻克的顽固肿瘤，有没有可能被 “诱导自杀”？

近年来，一个名为“铁死亡”的概念在癌症研究领域悄然走红，这是一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式，犹如在细胞内部点燃一场“氧化火灾”；而癌细胞为了活命也进化出了一套“灭火系统”。如今，科学家们正试图拆掉这个系统让癌细胞“引火自焚”。

一篇发表在国际杂志Nature上题为“Thales Papagiannakopoulos, Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer”的研究报告中，来自纽约大学Grossman医学院等机构的科学家们通过研究发现，一种实验性药物或能阻断关键蛋白的功能从而诱发肺癌细胞自杀。

铁死亡，顾名思义，是一种与铁密切相关的细胞死亡方式，当细胞内的铁离子积累过多就会催化脂质发生过氧化反应并产生大量活性氧，最终导致细胞膜破裂、细胞崩溃。这本是机体清除异常细胞的天然机制，但狡猾的癌细胞却发展出两套关键的“防火墙”： GPX4和FSP1。

其中，GPX4通过催化脂质过氧化物还原发挥作用，而FSP1则通过还原辅酶 Q₁₀（一种强效脂质自由基捕获抗氧化剂）抑制脂质过氧化，两者分工协作守护癌细胞存活。那么，拆掉这些 “防火墙”，癌细胞会不会真的 “自取灭亡”？

为解答这个问题，研究团队利用 KRAS 驱动的肺腺癌基因工程小鼠模型、人类肺癌细胞系及患者来源异种移植（PDX）模型，开展了多维度实验：通过 CRISPR-Cas9 技术特异性敲除肺腺癌细胞中的FSP1基因，观察肿瘤生长变化；使用首个具有体内活性的FSP1抑制剂 icFSP1 治疗荷瘤小鼠，评估抑瘤效果和生存期；结合脂质组学、生存期统计、人类癌症数据库分析，全面验证FSP1的靶点价值。

Gpx4缺失会诱发肺部肿瘤发生铁死亡

研究结果令人振奋，FSP1堪称肺癌细胞的 “生命线”：首先，基因敲除FSP1后，小鼠肺肿瘤生长被显著抑制，肿瘤负担大幅降低，且这一效果在多种人类肺癌细胞系（无论 KRAS、EGFR、NRAS 等驱动突变）及胰腺癌模型中均得到验证，证明FSP1是维持肿瘤生长的必需因子。更关键的是，FSP1的保护作用具有 “体内特异性”—— 敲除FSP1在体外对癌细胞活力无影响，但在体内却能强效抑制肿瘤，这意味着它在生理环境下的脂质过氧化缓冲作用不可或缺。其次，药物干预效果显著：FSP1抑制剂 icFSP1 治疗后，荷瘤小鼠的肿瘤生长被有效抑制，生存期显著延长，且在 PDX 模型中同样有效；更重要的是，联合铁死亡抑制剂 LIP1 能逆转这种抑瘤效果，直接证实其作用机制就是诱导铁死亡。

最后，FSP1是比GPX4更理想的治疗靶点：虽然GPX4是最早发现的铁死亡抑制蛋白，但它在正常细胞中也扮演重要角色，靶向干预易产生严重副作用；而FSP1在肺腺癌中显著高表达，且表达水平随肿瘤进展逐渐升高，与患者不良预后密切相关，尤其在携带 KRAS、STK11 或 KEAP1 共突变的难治性肺癌中表达更高，成为精准打击肿瘤的 “理想靶点”。

这项研究的巧妙之处，在于实现了从机制发现到治疗转化的完整闭环：研究不仅明确了FSP1通过还原辅酶 Q₁₀抑制铁死亡的核心机制，还通过基因敲除、药物干预、饮食补充（维生素 E）等多种方式验证，证实FSP1缺失导致的脂质过氧化物积累是肿瘤抑制的关键原因；靶点选择上 “扬长避短”，避开GPX4的毒性风险，聚焦FSP1在肿瘤中的特异性表达，实现 “精准杀癌、少伤正常细胞” 的治疗理念；更有人类临床数据支撑，分析 TCGA 数据库发现，FSP1高表达的肺腺癌患者生存期显著缩短，为其临床转化价值提供了直接证据。

研究者 Thales Papagiannakopoulos 博士表示，这是首次在多种临床前模型（包括人类癌细胞、PDX 模型）中验证FSP1抑制剂的有效性，标志着铁死亡研究从基础理论正式走向临床应用。下一步，团队将优化FSP1抑制剂的药效和安全性，并探索其在胰腺癌等其他对铁死亡敏感的实体瘤中的治疗潜力，目标是将这一发现快速转化为临床患者的新疗法。

尽管FSP1抑制剂距离上市还有很长的路要走，但这项研究为肺癌治疗打开了一扇新的大门——与其用传统药物 “毒杀” 癌细胞，不如精准靶向其 “保命系统”，引导它们因自身的氧化压力 “引火自焚”。未来，我们或许能像按下开关一样，启动癌细胞内部的 “自毁程序”，让耐药肺癌、难治性肺癌的治疗变得更加精准、高效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Wu, K., Vaughan, A.J., Bossowski, J.P. et al. Targeting FSP1 triggers ferroptosis in lung cancer. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09710-8