节食也未必能瘦，Nature揭秘GDF15促进减肥机制，还可有效维持肌肉水平

减肥常伴随着乐观的态度和严格的饮食坚持。早期减肥阶段，体重下降较快，随着时间的推移，减肥速度会慢慢下降，甚至会停止，乃至反弹。

“适应性产热”是指随着体重减轻，身体为了应对能量摄入的减少，其能量消耗会进入“节能模式”，新陈代谢速度减缓，体重下降速度减慢。

而减脂的基本逻辑在于制造摄入能量＜能量消耗的能量赤字。如果出现适应性产热，赤字就会逐渐减少，最终趋于平衡甚至是摄入能量的反超，导致减肥反弹。

近日，麦克马斯特大学的研究人员报道称生长分化因子 15（GDF15）不仅可以帮助小鼠减肥，还不会减慢新陈代谢。相关研究以题为“GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle”发表在 Nature 期刊，详细描述了团队如何发现 GDF15 通过刺激肌肉细胞来诱导体重减轻，燃烧能量。

▲图 | 博士后研究员 Dongdong Wang（左）和 Gregory Steinberg（来源：麦克马斯特大学官网）

领导这项研究的是麦克马斯特大学教授 Gregory Steinberg 及其博士后研究员 Dongdong Wang。Gregory Steinberg 也是麦克马斯特代谢、肥胖和糖尿病研究中心的联合主任。他的研究重点是了解控制脂肪和糖代谢的分子途径，以及血清素和 GDF15 等内分泌因子如何调节这些影响。

相关工作得到了加拿大糖尿病协会、加拿大卫生研究院，以及诺和诺德的资助。

热量摄入限制下，仍保持能量燃烧

生长分化因子 15（GDF15）是一种主要由活化的巨噬细胞分泌的蛋白质，它是转化生长因子 β (TGF-β) 超家族的成员，最早发现于 1997 年，与体重减轻和恶心相关的人类疾病状态有关，如癌症发生、炎症反应、组织损伤、妊娠等。

自发现以来，针对 GDF15 的研究颇多。

先前有研究表明，GDF15 与肥胖、胰岛素抵抗等有关，与瘦对照相比，肥胖小鼠、大鼠和人类的 GDF15 血清水平升高。然而，Gdf15 的缺失会导致小鼠体重增加，而过度表达则导致小鼠体重降低并改善代谢参数。

2017 年，几个研究小组同时独立报道，发现了 GDF15 的受体—— GFRAL，GFRAL 是一种孤儿受体，被认为在大脑发育中发挥作用；同年，来自安进的科学家的研究表明，利用 GDF15 的活性可以通过影响肠脑轴来降低肥胖小鼠和猴子的体重。

Gregory Steinberg 课题组此前就有研究表明，2 型糖尿病的治疗药物二甲双胍能够降低食欲取决于 GDF15。口服二甲双胍可以增加血清 GDF15，并减少食物摄入量。

为了更好地了解 GDF15 促进减肥的机制，此次研究中，研究人员对饲养在热中性 (29°C) 条件下的小鼠进行研究，这些小鼠被喂食高脂肪和果糖的饮食，这会促进肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 等。

（来源：Getty Images）

在光周期开始时，研究人员每天向小鼠注射三种不同剂量（0.3、1 和 5 nmol/kg）的 GDF15，持续 6 周。每天测量个体食物摄入量并与配对喂养对照相匹配。

在前 10 天，治疗组和配对喂养组之间的体重减轻轨迹相似；10 天后，治疗组小鼠体重继续减轻，配对喂养组小鼠体重基本不变。在接下来四个星期，尽管配对喂养组的饮食仍然受到限制，但其体重减轻仍趋于稳定。与此同时，治疗组的体重继续下降。

实验结束后，接受 1 和 5 nmol/kg GDF15 治疗的小鼠体重分别减少了 13.6% 和 23.0%，而配对喂养的对照小鼠体重则减少了 5% 左右。重要的是，这种体重减轻归因于脂肪量的减少，而不是瘦体重（除脂肪以外身体其他成分的重量，肌肉是其中的主要部分）的减少。

为了检验 GDF15 治疗与配对喂养对照相比的效果是否依赖于饲养温度，研究人员分别在 21°C 和 29°C 饲养下的小鼠中完成了匹配实验。在 16 天的时间里，GDF15 处理导致 21°C 和 29°C 下的累积食物摄入量出现类似的减少（21.3% VS 19.2%）。在 21°C 或 29°C 下 5 或 10 天后，GDF15 诱导的体重减轻与配对喂养对照没有不同。10 天后，无论饲养环境温度如何，GDF15 处理的小鼠体重持续减轻，而配对喂养的对照小鼠则没有。

▲图 | GDF15 通过 GFRAL 增加能量消耗并减少体重（来源：[1]）

此外，在 21°C 饲养并饲喂高脂肪饮食的小鼠中，Gfral 敲除小鼠比野生型对照小鼠更肥胖，并且在 7-10 天内对 GDF15 的食欲抑制作用具有抵抗力。

也就是说，即使限制饮食，GDF15 治疗组小鼠体重依旧下降，但配对喂养组小鼠体重则逐渐趋于稳定。表明存在某种机制促进 GDF15 治疗组小鼠的新陈代谢加快。

可有效维持肌肉水平

基于上述研究，团队开始寻找 GDF15 治疗组小鼠能够保持代谢加快的机制。

起初，团队发现携带交感神经系统 (SNS) 活动受损的基因突变的小鼠在注射 GDF15 后体重并未减轻。研究人员认为 SNS 刺激可能会激活棕色脂肪中一种称为无效循环的过程。无效循环是指两条代谢途径同时运行，产生并重复利用彼此的代谢物，除了燃烧的能量之外没有任何净产品。

“但我们对此进行了一年多的研究，并没有发现任何证据表明它会增加棕色脂肪的能量燃烧。”Steinberg 表示，并将研究转向了肌肉。

事实也证明，通过刺激交感神经系统，GDF15 上调肌肉中钙的释放。肌肉细胞通过徒劳的循环消耗掉它，并在此过程中释放能量。“这个过程需要更多的 ATP 来控制钙的含量，当然，如果使用更多的 ATP，那么需要燃烧更多的卡路里来保持这些水平恒定。” Steinberg 解释道。

▲图 | GDF15 增加骨骼肌中钙的无效循环（来源：[1]）

当研究人员将 GDF15 治疗小鼠的肌肉质量与仅限制热量饮食的小鼠的肌肉质量进行比较时，这种影响是显而易见的。正如预期的那样，未经治疗的小鼠失去了肌肉功能，节食不仅会减少脂肪，还会减少肌肉质量。但 GDF15 治疗组的小鼠保留了肌肉。

“这是与 GLP-1 激动剂的一个关键区别。”Steinberg 指出。

肌肉快速流失是 Ozempic 和 Wegovy 等减肥药物的不良副作用之一。在索马鲁肽的 STEP1 试验中，瘦肌肉质量的下降占总体重减轻的近 40%。SUSTAIN 8  试验中也出现了相同的结果，该试验还发现，即使剂量较低，40% 的体重减轻也可能导致肌肉质量缩小。

礼来今年 2 月份报道称，其长效 GDF15 受体激动剂可以减弱食欲且耐受性良好，但体重下降幅度较为温和，将经修饰过的 GDF15 用于临床减肥或存在挑战。

“最好的结果可能是 GDF15 和 GLP-1 受体激动剂的结合，或者未经修饰的 GDF15 本身就能够对人类发挥功效。”据 Steinberg 所知，迄今为止还没有人尝试过给人们注射天然 GDF15。

对于他的团队而言，接下来将进行一项动物研究，将 GLP-1 与 GDF15 结合使用，看看联合疗法是否有效；另一项是人类研究，分析体重减轻后蛋白质水平将如何变化。