Nature：科学家发现人类心脏病风险的新型生物学驱动因素

在过去的15年里，研究人员已经在人类基因组中识别出了数百个与心脏病发作风险相关的区域，然而，研究人员仍然缺乏有效的方法来深入探索这些遗传突变与心血管疾病发生之间的分子关联，这或许就限制了他们进一步开发新型疗法。

为了简化与冠状动脉疾病相关的数百种遗传突变，来自布莱根妇女医院等机构的科学家们通过研究将多种测序技术和实验技术相结合，绘制出了已知的冠状动脉疾病突变和其所影响的生物学通路之间的关联，相关研究结果“Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs”发表在了Nature杂志上。

文章中，研究人员将上述技术应用到了机体血管内皮细胞中，他们发现，参与罕见血管疾病发生的一种关键的生物学机制或许会影响机体患冠状动脉疾病的风险。研究者Rajat Gupta博士表示，研究基因组中数百个区域如何单独或集体影响机体心脏病发作的风险，或许是一个非常艰难的过程，为此我们决定绘制出更好的图谱来揭示遗传突变如何影响基因表达以及这些基因如何影响其生物学功能，如果能将这两种图谱结合起来，我们就能从突变到生物学功能建立起更强大的关联，研究人员所开发的这种图谱绘制技术称之为突变-基因-程序方法（V2G2P，Variant-to-Gene-to-Program）。

首先，研究人员通过联合研究，将此前通过全基因组关联性研究所识别出的冠状动脉疾病位点与受这些遗传突变所影响的基因相匹配，随后他们利用CRISPRi扰乱测序技术（CRISPRi-Perturb-seq）一次一个剔除数千个冠状动脉疾病基因，并分析每个基因剔除后如何影响细胞中所有其它基因的表达。研究人员共对215,000个内皮细胞进行测序来确定2300个剔除如何影响每个细胞中20000个其它基因的表达，通过应用机器学习算法，他们就能识别出与冠状动脉疾病相关的突变体始终关联的生物学机制。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07022-x

研究人员发现，内皮细胞中306个冠状动脉疾病相关的突变体中有43个突变体与大脑海绵状血管瘤（CCM，cerebral cavernous malformations）的信号通路中的基因相关。CCM是一种罕见的影响机体大脑的破坏性血管性疾病，研究人员推测，参与CCM发生的基因中发生较小且微妙的突变或许会通过影响血管炎症、血栓形成和内皮组织结构的完整性，从而增加机体发生冠状动脉疾病的风险。

此外，研究人员还强调了TLNRD1基因与其它已知的CCM调节子一起调节CCM信号途径的此前未知的作用，并推测，TLNRD1或许参与到了冠状动脉疾病和CCM的发生过程中。未来，研究人员希望能对携带内皮冠状动脉疾病相关突变体的患者和CCM患者进一步研究来确定是否有不同的机会来治疗这些患者，对于CCM患者而言，研究人员认为进一步深入研究TLNRD1基因有望对其进行更好的遗传检测和风险分层研究。

本文研究中，研究人员重点关注了机体的内皮细胞，其排列在血管中，而且科学家们越来越知道其会影响机体患冠状动脉疾病的风险。研究人员分析了与脂质代谢（脂质代谢是冠状动脉疾病风险的已知驱动子，目前已有有效的疗法，比如他汀类药物）无关的内皮机制，旨在揭开驱动冠状动脉疾病风险的其它机制，针对这些机制目前尚无有效的疗法。

研究者Gupta说道，如今我们对内皮细胞突变了解地越来越多，而我们也能回到那些携带突变体的患者身上，来观察是否其存在不同的临床特征或者对已经使用的疗法会产生不同的反应。研究人员也在关注研究CCM患者的影响，这或许是一个巧合，从分析冠状动脉疾病的遗传筛查中，研究人员发现了一种罕见的血管疾病—CCM，或许目前他们就能更好地描述驱动该疾病发生的风险因素和信号通路了。

除了冠状动脉疾病和CCM外，研究人员还强调，V2G2P方法还能用于深入探索驱动任何疾病的生物学机制，这些疾病的相关细胞类型还能在实验室中被遗传修饰。而值得注意的是，这种公正、系统的方法（研究人员在一次实验中能剔除所有的候选冠状动脉疾病基因）或能为研究人员直接指出未被注意到的新型基因和通路，这种方法或许能成为科学家们研究许多遗传风险因素仍然有待发现的其它人类疾病的强大策略。

综上，本文研究中研究人员提出了一种新型模型，即人类冠状动脉疾病风险是由内皮细胞中的特定转录通路中的因果基因的趋同性部分驱动的；研究人员强调了常见和罕见血管疾病之间的共享基因，并确定了TLNRD1或能作为CCM信号通路中的一种新型此前未被分析的成员，这种方法或能被广泛用于将突变体与其它常见多基因疾病的功能联系起来。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Schnitzler, G.R., Kang, H., Fang, S. et al. Convergence of coronary artery disease genes onto endothelial cell programs. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07022-x