《自然·衰老》：抗癌，抗衰，它俩都要！科学家发现，曲美替尼联合雷帕霉素可将小鼠健康寿命延长30%，抑制肿瘤生长

抗癌？抗衰？

这两个需求看起来一个比一个难以实现。

但今天，就有科学家想到了两全其美的法子。

曲美替尼和雷帕霉素，作为两种广泛应用于癌症治疗的药物，分别通过抑制RAS-MEK-ERK通路和mTORC1通路，表现出强大的抗癌效能。其中，雷帕霉素对mTORC1通路的抑制会降低蛋白质合成和细胞生长，促进自噬过程，现主要用于器官移植后的免疫抑制治疗，并且已在多个实验模型中展现了延长寿命的显著效果。

德国马克斯·普朗克研究所和英国伦敦大学学院健康老龄化研究所的研究人员合作，从中获取灵感。他们发现，曲美替尼也具有一些抗衰效果，但是与雷帕霉素联合使用时效果更好，能够将小鼠寿命延长30%左右。不仅如此，小鼠获得的寿命十分健康，联合治疗不仅能够减缓肝脏和脾脏肿瘤的发生，还抑制了衰老引起的大脑病理变化，并减少了全身炎症反应，对心脏功能、运动能力也有所改善。

论文于近日发表在《自然·衰老》杂志。

衰老的根源，在于我们体内的一些信号通路出现了“老化”现象。证据表明，通过抑制这些通路的某些关键节点，可以延缓衰老进程并改善健康。

药物雷帕霉素已被证实可以通过抑制mTORC1信号通路有效延长多种模式生物的寿命，而近年来的研究还提出，RAS-MEK-ERK通路也在衰老过程中起着重要作用。于是，研究团队将目光转向抗癌药物拉美替尼，这是在肿瘤治疗中得到广泛应用的RAS-MEK-ERK通路抑制剂。

这次，雷帕霉素与拉美替尼的碰面不是剑指抗癌，而是共同抗衰。

研究者们首先测试了曲美替尼的有效剂量范围，以确保它能有效抑制RAS-MEK-ERK通路而不引发健康问题。他们发现，曲美替尼能够有效降低肝脏、肾脏、脾脏和肌肉中的pERK1/2水平，且随着剂量增加，抑制效果逐渐增强。在1.44 mg/kg及更高剂量时，RAS-MEK-ERK通路活性显著降低，但11.52 mg/kg的高剂量会引起体重下降和肝损伤等不良反应。因此，研究选择1.44 mg/kg作为后续实验的剂量。

在寿命延长实验中，研究者们给6月龄小鼠持续喂食1.44 mg/kg的曲美替尼。结果发现，单独使用曲美替尼就可以使雄性小鼠的中位寿命延长10.2%、最大寿命延长15.8%，雌性小鼠受益略小，中位寿命延长7.2%，但性别差异不显著。这个结果表明，曲美替尼单药治疗已经具备了延长寿命的潜力。

当曲美替尼与雷帕霉素联合使用时，雄性和雌性小鼠的寿命均得到进一步延长，其中雌性小鼠的中位寿命延长34.9%，最大寿命延长32.4%；雄性小鼠的中位寿命延长27.4%，最大寿命延长26.1%。这说明拉美替尼和雷帕霉素的联合治疗在延长寿命方面具有显著的叠加效应。

对于荷瘤小鼠，联合治疗除了抗衰还能抗癌，能够有效缓解肿瘤生长，显著减少肝脏肿瘤的数量。虽然脾脏和肾脏肿瘤的数量在单药治疗中并没有显著变化，但联合治疗的减少效果都很明显。

抗衰抗衰，要的那都是健康寿命。研究者们发现，曲美替尼和雷帕霉素联合治疗能够改善小鼠的体重、心脏功能、运动能力等健康指标，有效减缓衰老引起的小鼠心脏功能衰退。代谢和炎症分析则表明，联合治疗能够显著缓解小鼠肾脏、脾脏和肌肉等器官的炎症水平，减缓脾脏和肾脏病理，使炎症与癌症生长相关的基因表达降低。

曲美替尼和雷帕霉素联合治疗还挽救了小鼠的大脑。研究表明，联合治疗能够通过抑制微胶质细胞的激活和星形胶质细胞的增殖，减少衰老引起的小鼠脑部炎症；与此同时，还可以减少衰老过程引起的大脑葡萄糖摄取增加，包括基底节、皮层和小脑等区域，这通常与认知功能下降密切相关，说明治疗可能对延缓衰老相关的认知功能衰退起到了积极作用。

不过，雷帕霉素长期使用可能引起肝脂肪变性和睾丸退化等副作用，曲美替尼虽说没有加剧这种不良反应，但也没有对此有什么保护。

综上所述，这项研究表明，雷帕霉素与曲美替尼的联合使用具有巨大的衰老保护潜力，值得在未来进行更深入的研究。