广州中医药大学研究者们揭示了青藤碱通过靶向GBP5抑制NLRP3相关信号通路改善胶原性关节炎

类风湿关节炎(RA)是一种以持续性滑膜炎症和关节软骨损伤为主要特征的自身免疫性炎症性疾病。RA的治疗策略是及早发现和控制疾病进展。常用的药物包括非类固醇抗炎药(NSAIDs)、抗风湿病药物(DMARDS)、糖皮质激素和生物制剂。

然而，长期使用这些药物往往会带来一系列毒副作用。例如，尽管糖皮质激素和非甾体抗炎药已被证明能有效缓解疼痛和炎症，但它们的副作用不容忽视。长期使用后，很可能导致疾病复发和加重。甲氨蝶呤(MTX)作为首选药物，通常会引起恶心呕吐、口腔溃疡、肝脏损害等副作用。

因此，类风湿关节炎的治疗仍需要更安全、更有效的药物。值得注意的是，青藤、乌头、雷公藤等中药治疗类风湿关节炎由来已久，在合理使用的情况下，疗效适宜，不良反应发生率低。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01124-4

近日，来自广州中医药大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Sinomenine ameliorates collagen-induced arthritis in mice by targeting GBP5 and regulating the P2X7 receptor to suppress NLRP3-related signaling pathways”的文章，该研究揭示了青藤碱通过靶向GBP5和调节P2X7受体抑制NLRP3相关信号通路改善胶原性关节炎。

青藤碱是从青藤碱中分离得到的一种异喹啉生物碱，青藤碱是一种治疗类风湿性关节炎(RA)的中药。临床试验表明，SIN治疗RA的疗效与甲氨蝶呤相当，但不良反应较少。在本研究中，研究者探讨了SIN对脂多糖诱导的RAW264.7细胞和胶原性关节炎(CIA)小鼠的抗炎作用和治疗靶点。

研究者用SIN(16 0、32 0、6 4 0µM)对脂多糖诱导的RAW2 6 4.7细胞进行预处理，给CIA小鼠腹腔注射SIN 30天。研究者首先在脂多糖刺激的RAW264.7细胞中进行了溶剂诱导的蛋白质沉淀分析，发现SIN与鸟氨酸结合蛋白5(GbP5)直接结合的证据是肯定的，这一结果得到了分子模拟对接、蛋白质组学和结合亲和力分析的支持(Kd=3.486µM)。

更重要的是，SIN处理显著降低了脂多糖诱导的RAW264.7细胞和CIA小鼠足爪组织中GBP5/P2X7R-NLRP3通路相关蛋白的表达水平。炎症细胞培养上清液和血清中IL-1β、IL-18、IL-6和肿瘤坏死因子-α水平均显著降低。

本研究阐明了SIN的一种新的抗炎机制；SIN通过竞争性结合GBP5和下调P2X7R蛋白表达来抑制NLRP3相关通路的活性，最终导致IL-1β和IL-18的产生减少。SIN与GBP5结合的特异性及其对GBP5活性的抑制作用表明SIN具有很大的潜力作为GBP5的特异性拮抗剂。

SIN的分子机制示意图

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01124-4

在此，研究者首次通过蛋白质组学分析和分子-蛋白质相互作用分析，创新性地证明了SIN可以高效、直接地与GBP5结合。通过综合药理评价，研究者的数据显示GBP5是SIN抗炎作用的潜在靶点。

结果表明，SIN在体内和体外均能抑制GBP5/P2X7R-NLRP3信号通路，从而减轻炎症反应。本研究还为GBP5作为类风湿关节炎等炎症性疾病的治疗靶点提供了证据。值得注意的是，本研究为SIN用于治疗包括RA在内的炎症相关疾病提供了新的分子基础，为SIN在自身免疫性疾病、癌症等炎症相关疾病中的应用提供了参考。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Juan-min Li et al. Sinomenine ameliorates collagen-induced arthritis in mice by targeting GBP5 and regulating the P2X7 receptor to suppress NLRP3-related signaling pathways. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 24. doi: 10.1038/s41401-023-01124-4.