SHLP2基因突变可预防帕金森病并启发新疗法

南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院的一项新研究表明，一种小蛋白质中先前未被识别的基因突变可对帕金森病提供显著的保护，并为探索潜在治疗方法提供新方向。

该变体位于名为SHLP2的线粒体微生物蛋白中，被发现对帕金森病具有高度保护作用。携带该突变的人患帕金森的可能性是不携带者的一半。该蛋白质的变异形式相对罕见，主要发现于欧洲血统人群之中，研究结果近期发表在《分子精神病学》杂志上。

SHLP2是由南加州大学伦纳德戴维斯学院的Pinchas Cohen于2016年首次发现的，它是在细胞线粒体内产生的。Cohen实验室之前的研究表明，SHLP2与预防包括癌症在内的衰老相关疾病和帕金森病患者体内的微生物蛋白水平变化相关：当身体试图对抗帕金森病时，它们就会上升，但随着疾病的进展，它们无法产生限额外的增量。

这一最新发现建立在南加州大学团队之前的线粒体研究基础上，代表了长寿科学、精准健康和微生物蛋白发现交叉领域的进步。

老年学、医学和生物科学教授、该研究的资深作者Cohen说：“这项研究加深了对人们为什么会患上帕金森病以及如何针对这种毁灭性疾病开发新疗法的理解。此外，由于大多数研究都是针对细胞核中成熟的蛋白质编码基因进行的，因此它强调了探索线粒体衍生的微生物蛋白质作为预防和治疗衰老疾病新方法的相关性。”

在这项研究中，第一作者Su-Jeong Kim是南加州大学伦纳德戴维斯学院老年学兼职研究助理教授，他领导了一系列实验，利用实验室开发的微生物蛋白发现管道从大数据驱动的分析开始，识别与疾病有关的变异。来自健康与退休研究、心血管健康研究和弗雷明汉心脏研究中心的数千人接受了SHLP2变体筛查。

通过比较帕金森病患者和对照组线粒体DNA的遗传变异，研究人员发现1%的欧洲人体内存在高度保护性变异，该变异可将患帕金森病的风险降低2倍，达到平均水平的50%。

接下来，他们证明了这种自然发生的变异会导致SHLP2的氨基酸序列和蛋白质结构发生变化。这种突变，单核苷酸多态性（SNP）或蛋白质遗传密码的单个字母的改变本质上是一种“功能获得”变体，与SHLP2的更高表达相关，也使微生物蛋白质更加稳定。根据他们的发现，与更常见的类型相比，SHLP2变体具有更高的稳定性，并提供针对线粒体功能障碍的增强保护。

研究小组使用靶向质谱技术来识别神经元中微小肽的存在，并发现SHLP2与线粒体中一种称为线粒体复合物1的酶特异性结合。这种酶对生命至关重要，其功能下降与帕金森病、中风和心脏病相关。

SHLP2变体稳定性的提高意味着微生物蛋白能够更稳定地与线粒体复合物1结合，防止酶活性的下降，从而减少线粒体功能障碍。根据这项研究，在人体组织样本以及帕金森病小鼠模型的体外实验中都观察到了SHLP2突变体的益处。

“我们的数据强调了特定基因变异的生物学效应，以及这种突变可能降低帕金森病风险的潜在分子机制，这些发现可能会指导疗法的开发，并为理解线粒体微生物蛋白中发现的其他突变提供思路。”Su-Jeong Kim表示道。

参考文献：

Su-Jeong Kim et al, A naturally occurring variant of SHLP2 is a protective factor in Parkinson's disease, Molecular Psychiatry (2024). DOI: 10.1038/s41380-023-02344-0. www.nature.com/articles/s41380-023-02344-0