Nature：揭示染色体碎裂导致基因组重排的新机制

每个分裂细胞的目标是将它的基因组准确地分离到两个遗传上相同的子细胞。然而，在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心等研究机构的研究人员发现这一过程经常出错，并可能是癌症和先天性疾病中发现的一类新的染色体异常的原因。他们的发现揭示了癌细胞如何迅速产生促进它们增殖的基因组变化。相关研究结果于2023年5月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mitotic clustering of pulverized chromosomes from micronuclei”。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心病理学与细胞生物学助理教授Peter Ly博士说，“癌症基因组是非常复杂的。我们的发现提供了对染色体改变的不同模式如何形成和驱动癌症产生的基本理解。”

在这项新的研究中，这些作者着重关注一种称为“染色体碎裂（chromothripsis）”的过程，这个术语源自希腊语，描述染色体灾难性地碎裂成小碎片。他们研究了由于染色体碎裂而形成的称为微核（micronuclei）的异常结构在细胞分裂过程中是如何移动的。他们发现，在细胞分裂过程中，这些染色体碎片仍然粘在一起，而不是散布在整个细胞中。这使得破碎的染色体作为一个单元分离到两个子细胞中的一个，在那里，子细胞的DNA修复机器以不正确的顺序将染色体碎片重新缝合起来，形成重新排列的染色体。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05974-0。

这些作者发现了一种由CIP2A和TOPBP1组成的蛋白复合物，它在细胞分裂期间将这些DNA片段拴在一起。这一过程的基因组特征可以在25种癌症类型中检测到，从而导致关键的肿瘤抑制基因的丧失。这些发现建立在Ly博士以前的研究工作基础上，其中Ly博士设计了独特的实验系统，以便在实验室中重建和研究染色体碎裂。

Ly博士说，“自从发现癌症基因组中的染色体碎裂以来，人们对破碎的染色体碎片如何重新组合以产生混乱的染色体感到疑惑。我们如今解决了这个难题的一个关键部分。”

当这些作者通过剔除码CIP2A或TOPBP1的基因来阻止这种拴系时，这些碎裂的染色体片段在细胞分裂过程中散开，导致它们在两个子细胞的细胞核和细胞质中积聚，最终杀死它们。

Ly博士说，“这些发现表明，具有微核的染色体不稳定和/或DNA修复缺陷的肿瘤可能容易受到CIP2A的抑制。”他的实验室计划继续研究CIP2A-TOPBP1在维持基因组稳定性方面的作用，以及这种蛋白复合物是否可以成为癌症治疗的相关靶标。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yu-Fen Lin et al. Mitotic clustering of pulverized chromosomes from micronuclei. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05974-0.